Synthesis, conformational analysis and biological evaluation of peptidomimetics acting as β-sheet inducers

par Ana Sofia Marques da Ressurreição

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Sames Sicsic.

  • Titre traduit

    Synthese, études conformationnelles et évaluation biologique de peptidomimetiques inducteurs de structures en feuillet beta


  • Résumé

    Nous avons conçu et synthétisé un nouveau motif dicétopipérazine utilisé pour porter des séquences peptidiques. L’analyse conformationnelle des nouveaux peptidomimétiques préparés a révélé que le motif dicétopipérazine agit comme un élément inducteur d’une structure secondaire conduisant à la formation de mimes d’épingles à cheveux. Ce motif a également été utilisé pour synthétiser un peptidomimétique cyclique contenant la séquence arginine-glycine-aspartate (RGD), qui a été testé comme ligand sélectif de l���intégrine αvβ3. La protéase du VIH-1 (PR) est un homodimère constitué de deux sous-unités identiques de 99 acides aminés. La forme dimérique de la protéase est la seule forme active et est essentiellement stabilisée par un feuillet b à 4 brins antiparallèles formé par les extrémités C- et N- terminales de chacun des monomères de la PR. Nous avons conçu et synthétisé des pinces moléculaires portant des nouveaux brins peptidomimétiques destinées à inhiber la dimérisation de la PR.


  • Résumé

    A new bifunctional diketopiperazine (DKP) scaffold was synthesised and used to grow peptide sequences. Conformational analysis of the new prepared peptidomimetics reveals that the DKP scaffold acts as a secondary structure inducing element leading to formation of b-hairpin mimics. The scaffold was also used to synthesise a cyclic peptidomimetic containing the arginine-glycine-aspartate (RGD) motif that was tested as a selective ligand for the integrin αvβ3. HIV-1 protease (PR) is a homodimer of two identical 99-amino acid subunits in which the active site is generated by self-assembly of these subunits. The PR is only active in its dimeric form, which is essentially stabilized by the antiparallel b-sheet formed by interdigitation of N- and C-terminal strands of each PR monomer. By targeting this highly conserved dimerization interface, we demonstrated that HIV-1 PR dimer is disrupted with loss of activity by constrained molecular tongs containing new peptidomimetic fragments.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (236 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08PA114830 B
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