Design of peptidomimetics towards new foldamers and 26S proteasome inhibitors

par Lucia Formicola

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Sames Sicsic.

  • Titre traduit

    Conception de peptidomimétiques pour l’obtention de nouveaux foldamers et d’inhibiteurs du protéasome 26S


  • Résumé

    Le protéasome 26S est un complexe protéolytique multicatalytique qui dégrade la majorité des protéines cellulaires. Le protéasome constitue une cible prometteuse pour le développement de médicaments dans le traitement d’un certain nombre de pathologies. Dans la première partie des travaux présentés, nous avons conçu et synthétisé une nouvelle série d’inhibiteurs du protéasome comportant un groupement trifluorométhyle. Ces molécules présentent un IC50 de l’ordre du micromolaire. Le deuxième sujet de ce projet est la synthèse de nouveaux acides aminés δ pour l’obtention de nouveaux "foldamers". Nous avons conçu deux nouveaux acides aminés δ énantiomériques. D'une part, ces scaffolds cycliques peuvent être décrits comme des acides aminés δ portant une lactone au niveau des positions β et g. D'autre part, ils miment un dipeptide. Nous avons étudié les propriétés de ces éléments comme homo-oligomères δ ainsi que comme substituts de dipeptides dans des séquences d'acides aminés a avec le but de définir les caractéristiques de la structure secondaire de ces oligomères.


  • Résumé

    The 26S proteasome is a multicatalytic protease complex which is responsible for intracellular protein turnover. The proteasome is a promising target for the development of drugs for the treatment of many different diseases. In the first part of the presented work, we designed and synthesized a new original series of proteasome inhibitors introducing fluorinated peptidomimetics. These compounds showed inhibitory activities with micromolar IC50. The second topic of the project is the synthesis of new δ-amino acids towards new foldamers. Many efforts have been made to design oligomers, so-called foldamers, which are able to adopt predictable and well-defined conformations. We designed two new enantiomeric δ-amino acids. On one hand, these cyclic scaffolds can be described as δ-amino acids bearing a lactone ring at β- and γ-positions. On the other hand, they mimic a dipeptide unit. We have investigated the properties of these building blocks as homo-δ-oligomers as well as dipeptide surrogates in α -amino acid sequences to define the secondary structural features.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (194 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliographiques en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08PA114822 B
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