Amino époxydes trifluorométhylés : accès à de nouvelles unités peptomimétiques d'inhibiteurs de plasmepsines

par Mickaël Dos Santos

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Danièle Bonnet-Delpon.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Cette thèse repose essentiellement sur la synthèse asymétrique et l'étude de la réactivité d'un alpha-amino époxyde trifluorométhylé, et la synthèse d'un analogue CF3 d'un inhibiteur de plasmepsine II connu. La plasmepsine II, aspartyl protease de Plasmodium, est devenue une cible préférentielle suite au phénomène accru de résistance du parasite aux traitements actuels. Nous nous proposons de rechercher de nouveaux inhibiteurs à partir d'un époxyde CF3. La réactivité de cet époxyde vis-à-vis de réactifs azotés a été suivie de la recherche d'une voie d'accès aux deux énantiomères de cet époxyde par hydrolyse enzymatique. Ce travail s'est terminé par la synthèse totale d'un analogue CF3 d'un inhibiteur connu. Nous nous sommes aussi intéressé à la synthèse stéréosélective de beta-aminoesters par une nouvelle étude de la réaction de Reformatsky. Nous avons mis au point la synthèse d'amines aliphatiques alpha-trifluorométhylées par addition de composés organozinciques

  • Titre traduit

    Trifluoromethylated amino epoxides : access to new peptidomimetic units for plasmepsins inhibitors


  • Résumé

    This thesis is focused on the asymmetric synthesis and the study of the reactivity of a trifluoromethyl alpha amino epoxide, and the synthesis of a CF3-analogue of a known plasmepsin II inhibitor. Plasmepsin II is an aspartyl protease specific of Plasmodium, the parasite responsible of malaria. Due to increasing resistance of the parasite to the current antimalarial treatments, plasmepsins are becoming preferential targets for new therapies. The diaminoalcohol scaffold present on the inhibitors of this protease is easily obtained by the ring opening of an alpha-aminoepoxide. Some previous works lead us to the synthesis of a CF3-analogue of this epoxide. We first studied thereactivity of this analogue towards nitrogenous reagents in order to consider new structural units of plasmepsin II inhibitors. This study was completed by the investigationof a new access to the two enantiomers of the CF3-epoxide. Finally, a total synthesis of a CF3-analogue of an inhibitor known in the literature was described. In the last part, we investigated the stereoselective synthesis of beta-aminoesters by a new insight into the Reformatsky reaction. We have also performed the synthesis of alpha-trifluoromethyl aliphatic amines by addition of organozinc reagents.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.180-193

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08PA114803
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