Mesure du métabolisme énérgétique cérébral par RMN du 31P in vivo : validation méthodologique multimodale et application à l'étude de la neurodégénérescence

Measurement of brain energy metabolism in vivo using 31P NMR spectroscopy : multimodal validation and application to the study of neurodegeneration

• Auteur / Autrice : Myriam Chaumeil
• Direction : Philippe Hantraye
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chorée de Huntington

Phosphore -- Isotopes

Spectroscopie de la résonance magnétique nucléaire

Mots clés libres

Métabolisme énergétique cérébral

Synthèse d'ATP

PH cérébral

Modèle 3-NP

Flux métabolique

Résumé

Au cours des dernières décennies, des techniques de neuroimagerie atraumatiques et non invasives visant à évaluer les flux métaboliques cérébraux ont été développées. Parmi elles, la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) du 31P présente l'avantage de permettre la mesure directe du flux cérébral de synthèse d'ATP, mais apparaît encore à ce jour un défi méthodologique. Dans une première étude de neuroimagerie multimodale, la consommation régionale de glucose CMRglc, la vitesse du cycle de Krebs (Vtca) et la vitesse de synthèse d'ATP (Vatp) ont été mesurées dans le cerveau de primate sain respectivement par TEP (tomographie par émission de positrons) 18F-FDG, SRM du 13C et transfert de saturation par SRM du 31P. La cohérence de ces trois flux a permis de valider la méthode de transfert de saturation par SRM du 31P pour la mesure directe de Vatp cérébrale. L'intérêt de la SRM du 31P a ensuite été évalué sur des patients atteints de la maladie de Huntington (MH). Un maintien de l’homéostasie métabolique, une diminution non significative de Vatp, et une augmentation significative du pH ont été mis en évidence dans le cerveau de ces patients. L'alcalinisation cérébrale, pour la première fois mesurée dans la MH, présentait de plus une corrélation avec les scores cliniques moteurs. Au vu de ce résultat, une étude visant à évaluer la précocité des variations de pH associées à la MH a été réalisée sur un modèle rongeur au cours d'une intoxication chronique à l'acide 3-nitropropionique (3NP). Une augmentation significative du pH précédant l'apparition de lésions striatales a été mise en évidence, démontrant la potentialité du pH comme biomarqueur précoce de la MH.

Neuroimaging methods have considerably developed over the last decades and offer various non-invasive approaches for measuring cerebral metabolic fluxes. Among these methods, 31P magnetic resonance spectroscopy (MRS) has the particularity to directly measure cerebral ATP synthesis, but is still methodologically challenging. In this context, a multimodal neuroimaging study was performed in order to validate the saturation transfer 31P MRS method as a quantitative measurement of brain ATP synthesis. Glucose consumption (CMRglc), TCA cycle flux (Vtca ) and rate of ATP synthesis (Vatp) were measured in primate monkeys using 18F-FDG PET scan, indirect 13C MRS and saturation transfer 31P MRS, respectively. The consistency of these three fluxes with literature and, more interestingly, one with each other, demonstrated the robustness of saturation transfer 31 P MRS for directly evaluating ATP synthesis in the living brain. The potential of 31P MRS was then evaluated on Huntington's disease patients. Stability of metabolic homeostasis, non-significant decrease in Vatp, and significant increase in cerebral pH were shown in HD patient's brain. The increase in cerebral pH, detected for the first time in MH, was correlated with motor scores. Given these results, in order to assess the precocity of pH variations associated with MH, a study was performed on a rodent chronic model of MH. A significant increase in cerebral pH was detected before any lesions evidence, showing the potentiality of pH measurement as early biomarker of MH.