Utilisation des amides aromatiques tertiaires pour la synthèse d'acides alpha-aminés quaternaires énantiomériquement enrichis par mémoire de chiralité

par Mathieu Branca

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Cyrille Kouklovsky.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les acides alpha-aminés quaternaires permettent l’accès à des composés et des analogues peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. Il existe de nombreuses méthodes de synthèses asymétriques de ces composés, mais peu se servent de la chiralité du réactif de départ. Kawabata et Fuji ont utilisé le principe de la mémoire de chiralité pour synthétiser des dérivés d’acides alpha-aminés alpha-méthylés et des acides alpha-aminés quaternaires cycliques énantiomériquements enrichis. Cette thèse décrit l’élaboration d���une nouvelle méthode de synthèse d’acides alpha-aminés quaternaires, non limitée à la méthylation, et qui utilise le principe de la mémoire de chiralité. Cette méthode repose sur l’emploi de la chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires pour alkyler de façon stéréosélective un intermédiaire énolate. La conception de cette méthode a été effectuée en utilisant la L-valine comme acide aminé de départ. Différents amides aromatiques tertiaires ont été étudiés, ceci a conduit à la sélection d’un composé pour l’optimisation de la réaction de méthylation asymétrique. Après avoir trouvé les conditions optimales, plusieurs autres électrophiles ont été employés avec succès. Des études RMN et des calculs DFT ont été menés afin de comprendre l’origine de la stéréosélectivité observée. La méthode a été étendue à la L-leucine, la L-alanine, la L-méthionine, la L-phénylalanine et la L-isoleucine. La stratégie décrite dans cette thèse a permis d’obtenir en trois étapes (plus une étape de cristallisation) la (S)-alpha-méthylvaline (Rdt=35%, ee=94%), l’acide (S)-alpha-isopropylaspartique (Rdt=53%, ee>99%) et l’acide (R)-alpha-méthylaspartique (Rdt=42%, ee>99%).

  • Titre traduit

    Tertiary aromatic amides for memory of chirality : access to enantioenriched quaternary alpha-amino acids


  • Résumé

    Quaternary alpha-amino acids can lead to compounds and peptides analogues which exhibit interesting biological properties. Numerous procedures for the asymmetric synthesis of these compounds exist, but few use the starting material’s chirality. Among them, Kawabata and Fuji have developed a new strategy, based on the memory of chirality principle, to synthesise enantioenriched alpha-methylated alpha-amino acids and cyclic quaternary alpha-amino acids derivatives. This thesis describes a new enantioselective synthesis of quaternary alpha-amino acids, non-limited to methylation, and based on the memory of chirality principle. The strategy uses the axial chirality of tertiary aromatic amides for the stereoselective alkylation of an enolate intermediate. The procedure has been developed with L-valine as the starting amino acid. Various tertiary aromatic amides have been studied, and one compound has been finally selected to optimise the asymmetric methylation reaction. Optimal conditions have been found, and then successfully employed with other electrophiles. NMR studies and DFT calculations have been carried out to determine the origin of the observed stereoselectivity. This method has been extended starting from L-leucine, L-alanine, L-methionine, L-phenylalanine and L-isoleucine. The strategy described in this thesis allowed a three step access (with a crystallisation step) to (S)-alpha-methylvaline (yield=35%, ee=94%), (S)-alpha-isopropylaspartic acid (yield=53%, ee>99%) and (R)-alpha-methylaspartic acid (yield=42%, ee>99%).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 191-193

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)324
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-010612
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