Régulation redox des facteurs des transcriptions de la famille CNC-bZip Nrf2 et Bach2

par Simon Fourquet

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Michel Toledano.


  • Résumé

    Dans des cellules de mammifère, les facteurs de transcription de la famille CNC-bZip Nrf2 et Bach2 participent au contrôle des réponses à des espèces pro-oxydantes. En réponse à de nombreuses classes d'agents électrophiles, Nrf2 transactive des gènes régulés en cis par des séquences de type ARE codent notamment pour des enzymes de détoxication, permettant ainsi leur maintien homéostatique à des concentrations non toxiques. L'activation de Bach2, un répresseur de la transcription, semble importante pour une mort cellulaire en réponse à certains agents électrophiles. Nous avons cherché à examiner les mécanismes mis en jeu lors de l'activation de Bach2 et Nrf2 par des agents oxydants produits au cours de l'inflammation, tel le peroxyde d'hydrogène et le monoxyde d'azote. Nous avons pu mettre en évidence l'oxydation, sous forme de ponts disulfure, de Bach2 et de Keap1, le régulateur principal de l'activation de Nrf2, et identifier par mutagenèse dirigée, les cystéines impliquées dans les différentes formes oxydées de Keap1. De plus, nous avons montré que l'oxydation de Keap1 résulte en une levée de l'inhibition exercée sur Nrf2, et ainsi en l'activation de Nrf2. La nature et le rôle de l'oxydation de Bach2 n'ont pu être clairement définis. Enfin, nous avons décrit une régulation positive de l'oxydation de Nrf2 et Bach2 par la sur-expression de la peroxyredoxine Prx1. Cet effet est inattendu, car l'activité peroxydase de Prx1 devrait limiter la concentration efficace de peroxyde d'hydrogène disponible pour l'oxydation de Nrf2 ou Bach2. Nous proposons un modèle mécanistique inspiré du système Orp1-Yap1 de S. Cerevisiae pour rationaliser cette observation.

  • Titre traduit

    Redox regulation of CNC-bZip transcription factors Nrf2 and Bach2


  • Résumé

    In mammalian cells, CNC-bZip family members Nrf2 and Bach2 participate in the cellular control of prooxidant species. Many classes of electrophilic compounds allow Nrf2 to transactivate ARE cis-regulated genes coding for detoxifying enzymes, so as to achieve a homeostatic control at non toxic levels for these compounds. Activation of Bach2, which is a transcriptional repressor, participate in cell killing in response to some electrophilic species, especially in B cell. We sought to determine the mechanisms involved in Nrf2 and Bach2 activation by oxidant molecules produced by activated macrophages during inflamation, such as hydrogen peroxide and nitric oxide. We described the oxidation through disulfide bonds of Bach2 and Keap1, the main regulator of Nrf2 activation. Mutagenesis experiment identified the cysteines engaged in disulfides in the different oxidation forms of Keap1. We also showed that Keap1 oxidation leads to a derepression of Nrf2, thereby to its activation. The nature and function of Bach2 oxidation couldn't be completely understood. We described a positive regulation of peroxiredoxin Prx1 of Nrf2 and Bach2 oxidation, which as unexpected since the peroxidase activity sould have hampered other oxidation reactions. We propose a mechanistic model based on the Orp1-Yap1 peroxyde sensing system of S. Cerevisiae to rationalize this observation.

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  • Détails : 1 vol. (116 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 105-115

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)305
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