Synthèse et relations structure-activité de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l'acétylcholinestérase, de type triterpène tétracyclique

par Julien Rouleau

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Catherine Guillou.


  • Résumé

    L’objectif des travaux présentés dans ce manuscript a été la recherche d’inhibiteurs puissants et sélectifs de l’acétylcholinestérase (AChE) pouvant prévenir ou traiter les troubles de la mémoire et ralentir le développement des plaques de protéine β-amyloïde associées à la maladie d’Alzheimer. Au cours du criblage des molécules de la chimiothèque de l’Institut des Substances Naturelles, un puissant inhibiteur de l’AChE a été identifié. De nombreux analogues ont été obtenus par hémi-synthèse à partir d’un alcaloïde stéroïdien, la N-isobutyrylcycloxobuxidine-F, extraite du Buxus balearica. Les recherches se sont tout d’abord orientées sur la synthèse de nouveaux pharmacophores, d’une part au niveau du cycle dihydro-4H-[1,3]oxazine, et d’autre part au niveau de l’amine tertiaire par déméthylation puis acylation ou alkylation. Les synthèses ont nécessité de nombreuses adaptations à cause de la réactivité particulière des alcaloïdes stéroïdiens et surtout celle de l’alcool en position néopentylique. Les activités anticholinestérasiques ont été évaluées sur les AChEs humaine et d’Electrophorus electricus ainsi que sur la butyrylcholinestérase humaine. Les inhibiteurs les plus puissants ont démontré leur capacité à diminuer l’agrégation de la protéine β-amyloïde induite par l’AChE. Les études de relations structure-activité ont révélé l’importance de la présence du cycle dihydro-4H-[1,3]thiazine, du groupement isopropyle, du cyclopropane ainsi que d’un groupement benzyle positionné sur l’atome d’azote Nb.

  • Titre traduit

    Synthesis and structure-activity relationships of new selective inhibitors of acetylcholinesterase in triterpene tetracyclic series


  • Résumé

    These investigations aim at the discovering of powerful and selective acetylcholinesterase (AChE) inhibitors able to prevent or cure memory problems and aggregation of β-amyloid protein linked to aging or Alzheimer disease. During a systematic screening of the chemical library of the “Institut de Chimie des Substances Naturelles”, a potent inhibitor of AChE was discovered. Many analogues have been obtained by hemisynthesis from a steroidal alkaloid, N isobutyrylcycloxobuxidine-F, extracted from Buxus balearica. First, research have been focused on the synthesis of new pharmacophores, at the dihydro-4H-[1,3]oxazine cycle and at the tertiary amine by demethylation followed by acylation or alkylation. Synthesis have required many adaptations due to the particular reactivity of the steroidal alcaloids and of the neopentylic alcohol. Anticholinesterasic activities have been evaluated on human and Electrophorus electricus AChES and on the human butyrylcholinesterase. The most powerful inhibitors have demonstrated their ability to decrease the aggregation of β-amyloid protein induced by AChE. The structure-activity relationship studies have showed the importance of the presence of the dihydro-4H-[1,3]thiazine cycle, of the isopropyl group, of the cyclopropane and of a benzyl group positioned on the nitrogen atom NB.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (298 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 289-298

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)298
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