Reaction of oxydative coupling of guanidine with alkenes : application to the synthesis of marine's metabolites analogs

Réaction de couplage oxydatif de la guanidine avec des oléfines : application à la synthèse d'analogues de métabolites marins

• Auteur / Autrice : Sylvain Picon
• Direction : Ali Al-Mourabit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie biomimétique

Synthèse (chimie)

Produits de la mer -- Métabolites

Oxydation

Mots clés libres

Dibromoagélaspongine

Keramadine

Résumé

La première voie de synthèse de la (+/-) dibromoagélaspongine étudiée à conduit à la première synthèse du noyau tétracyclique de la (+/-) dibromoagélaspongine par une réaction biomimétique d’époxydation finale d’un équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique. Malheureusement, la partie guanidinique n’a pu être déprotégée. La deuxième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un nouvel équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique mais le produit d’époxydation finale s’est réarrangé. La troisième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un alcool tertiaire au cours d’une réaction de double oxydation d’un alcool tricyclique et du réarrangement du produit désiré. La formation non désirée de cet alcool tertiaire a été exploitée pour confirmer son rôle dans la formation de débromodispacamide B lors de la réaction de couplage biométrique de la dicétopipérazine pyrrole-proline avec la guanidine. Dans le cadre d’un projet de chimie médicinale réalisé en collaboration avec l’Institut de recherche Servier, la méthode de synthèse de pyridiniums développée par le groupe de Charrette a été exploitée pour synthétiser de nouvelles N-amidines 1,2 – dihydropyridines par réduction de ces pyridiniums. La réaction de couplage de la 2-aminopyrimidine puis la déprotection des imidazolines a conduit à la formation de plusieurs structures originales dont l’activité biologique pour les récepteurs visés à été évaluée.

This scientific project deals in one hand with the application of an oxidative coupling of guanidines with alkenes towards the synthesis of the (+/-) dibromoagelaspongin via a biometic approach. On the other hand this work aims to the synthesis of keramadine’s analogs in order to evaluate their biological activity on 5-HT2c serotoninergic receptors and melatoninergic receptors like MT1 and MT2. According to our biogenetic hypothesis for the formation of the (+/-) dibromoagelaspongin, the formation of two synthetic equivalents of the cyclic oroïdin was achieved using two different pathways. Unfortunately, for each equivalent, the last biomimetic oxidation –cyclisation step underwent to product rearrangements and the (+/-) dibromoagelaspongin cant’t be obtained. Nevertheless, the tetracyclic intermediate could be isolated illustrating the first synthesis of the tetracyclic core of the (+/-) dibromoagelaspongin. By another pathway induced by the two previous, the debromodispacamide B was synthesized by coupling a guanidine with an oxidized equivalent of diketopiperazine pyrrole-proline. This synthesis allowed us to confirm the mechanism of the debromodispacamide B formation from the diketopiperazine pyrrole-proline. In a medicinal chemistry project, we synthesized a new variety of keramadine analogs. In this purpose, we developed a new synthesis of 1,2-dihydropyridins. This approach led us to the major formation of undesired products that exhibited interesting new skeletons. Unfortunately, they didn’t possess a good affinity for the aimed receptors.