Extraction d'éponges marines du genre agelas et synthèse biomimétique d'alcaloïdes pyrroles-2-aminoimidazoles : vers la synthèse totale de la palau'amine et de ses congénères

par Jérôme Appenzeller

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Ali Al-Mourabit.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur l’isolement des métabolites secondaires de deux éponges marines appartenant à l’espèce Agelas mauritiana et sur la synthèse biomimétique de Pyrroles-2-aminoimidazoles (P-2-AIs). L’étude chimique de l’éponge A. Mauritiana (R3102) a conduit à quatre nouveaux composés dont la taurooxysceptrine, produit d’oxydation de la sceptrine et incorporant la taurine. Une famille de P-2-AIs non bromés a été isolée de la seconde éponge A. Mauritiana (R3016), qui constitue le premier exemple d’éponge non bromante du genre Agelas. Parmi les P-2-AIs non bromés isolés, la débromonagelamide M et la débromobenzosceptrine sont des dimères de l’oroidine particulièrement originaux, présentant respectivement un cycle oxazoline et un benzocyclobutène de symétrie C2. Des hypothèses de biogénèse de ces composés ont été formulées reposant sur la tautomérie de l’oroidine. La synthèse biomimétique des débromodispacamides B et D isolés d’Agelas mauritiana (R3016) a été réalisée à l’aide des réactions d’oxydation biomimétiques développées au laboratoire. La stratégie consiste en l’addition de guanidine sur une dicétopipérazine proline-pyrrole. Ces synthèses illustrent l’hypothèse de biogénèse du laboratoire désignant la proline et la guanidine comme les précurseurs des P-2-AIs au sein de l’éponge via les intermédiaires dicétopipéraziniques verpacamides. Cette approche a été étendue au cas des P-2-AIs dimères présentant le cyclopentane central de la palau’amine, obtenus en 11 étapes seulement et en série optiquement active à partir de substrats issus du fonds chiral commun. Ce travail de recherches a permis d’approfondir nos connaissances sur les P-2-AIs par une combinaison d’extraction d’éponges et de synthèse biomimétique conduisant à une approche biomimétique originale de la palau’amine et de ses congénères.

  • Titre traduit

    Isolation and biomimetic synthesis of pyrroles-2-aminoimidazoles from marine sponges of the genus Agelas : en route to the total synthesis of palau'amine and congeners


  • Résumé

    The work described in this manuscript deals with the isolation of marine secondary metabolites from two marine sponges Agelas mauritiana and with the biomimetic synthesis of pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs). The chemical study of the first sponge Agelas mauritiana (R3102) led to four new compounds including the dimeric P-2-AI taurooxysceptrin, an oxydative product of sceptrin bearing a taurine moiety. The chemical study of the second sponge, Agelas mauritiana (R3016), led to three new purinoditerpenes agelasines showing unreported mild activities against Plasmodium Falciparum and to a new family of ten debrominated P-2-AIs. Among these non brominated metabolites, debromonagelamide M and debromobenzosceptrin are structurally new and plausible biogenetic pathways for these compounds are discussed in the manuscript based on the tautomerism of oroïdin. The biomimetic synthesis of debromodispacamides isolated from A. Mauritiana R3016 illustrated our biogenetic hypothesis for P-2-AIs from proline and guanidine : the key step of this biomimetic synthesis is the oxydation of a pyrrole-proline diketopiperazine leading to the carbon squeleton of dispacamides. The biogenesis of complex P-2-AIs dimers as well as the retrosynthetic analysis of palau’amine and congeners is carefully discussed. Dimeric P-2-AIs were build in only 11 steps from L-4-hydroxyproline and L-pyroglutamic acid. These dimers show the cyclopentane core of palau’amine and related congeners. This research work allowed us to deepen our knowledges on the biogenesis of the P-2-AIs family by a combination of extraction and synthetic studies : this approach culminated with a straightforward synthesis of dimeric P-2-AIs showing the cyclopentane squeleton of palau’amine and related congeners.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (277 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 245-260

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