Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de la protéine farnésyltransférase

par Stéphanie Duez

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Joëlle Dubois.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La protéine farnésyltransférase (FTase) est une enzyme de maturation des protéines impliquées dans la transduction du signal de division et de survie cellulaire. La FTase est apparue alors comme une nouvelle cible thérapeutique dans les traitements du cancer, alternative aux thérapies traditionnelles existantes. La recherche sur cette enzyme a connu un regain d’intérêt quelques années plus tard suite à la découverte de la présence de la FTase chez certains parasites. Elle compte désormais parmi les nouvelles cibles impliquées dans les maladies parasitaires comme la maladie du sommeil ou le paludisme qui manque cruellement de médicaments suite à l’apparition de phénomène de résistance. La FTase catalyse le transfert d’un groupement farnésyle à partir du pyrophosphate de farnésyle (FPP) sur la cystéine en position C-terminale des protéines. Les recherches sur les inhibiteurs de la FTase se sont principalement orientées vers des inhibiteurs compétitifs du motif CaaX terminal de la protéine ou du motif FPP. En revanche, peu d’études ont été menées sur des analogues de type bisubstrat c’est-à-dire occupant les sites de liaison des deux motifs. Cette thèse se compose de deux parties. La première porte sur la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues du FPP où la fonction pyrophosphate est remplacée par diverses autres fonctions acides afin d’en trouver un bon mime. La deuxième partie concerne l’élaboration de molécules possédant les motifs nécessaires pour créer des interactions avec les sites de liaison à la fois du FPP et de la protéine dans le but d’obtenir des inhibiteurs de la FTase de type bisubstrat. Ce travail a permis de développer des nouvelles méthodes de fonctionnalisation du noyau imidazole. Il a abouti également à la conception d’une trentaine de composés dont certains ont révélé une activité intéressante sur FTase humaine mais également sur Plasmodium falciparum et Trypanosoma brucei.

  • Titre traduit

    Synthetis and biological evaluation of new protein farnesyltransferase inhibitors


  • Résumé

    Protein farnesyltransferase (FTase) is an enzyme which catalyses post-translational farnesylation of proteins which end with a CaaX motif (C for cystein, a for aliphatic acid, X for methione, serine or glutamine). Some of those proteins are implicated in the signaling pathway, like the Ras proteins. Farnesylation of the cystein is essential for membrane association and cell transforming activities of Ras oncoprotein. Without attachment to the cell membrane, Ras is not able to transfer signals from membrane receptors. Thus farnesyltransferase inhibitors (FTIs) have emerged as promising anticancer agents and three FTIs are currently under clinical trial. FTIs can also be used to inhibit farnesylation in parasites such as Trypanosoma brucei (African sleeping sickness) and Plasmodium falciparum (malaria). Indeed, growth of protozoan parasites has been shown to be severely impaired by the inhibition of protein farnesylation suggesting high potential of the enzyme FTase as an antiparasitic drug target. Most of the FTIs developed are competitive inhibitors of the farnesylpyrophosphate (FPP) or of the CaaX box but few are competitive of both the FPP and the Caax Box (bisubstrate). This thesis deals with the synthesis and biological evaluation of new bisubstrate inhibitors of the FTase and expose the encouraging results we obtained on Plasmodium falciparum and Trypanosomae brucei.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (320 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 309-319

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