Recherche de gènes de prédisposition génétique à la polyarthrite rhumatoïde via une étude trans-ethnique

par Roubila Meziani

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Fumihiko Matsuda.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde, PR, est une maladie inflammatoire chronique, multifactorielle faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Depuis1978, l’implication du gène HLA-DRB1 est connue, ainsi que celle du gène PTPN22, impliqués dans plusieurs autres maladies auto-immunes. Ces deux gènes n’expliquent qu’une partie de la composante génétique de la PR. L’objectif de ma thèse était donc d’identifier les autres facteurs génétiques humains de prédisposition à la PR. Pour cela, j’ai travaillé sur deux ethnies très différentes (Caucasienne et Japonaise) afin d’effectuer une étude d’association « cas-contrôle » via deux approches différentes, « gènescandidats» et criblage de tout le génome (GWA). Mon travail de thèse a ciblé, dans un premier temps, les gènes candidats de protéines jouant un rôle essentiel dans la régulation du système immunitaire, ayant un risque plus important d’être impliqués dans la pathogenèse de la maladie : les cytokines et leurs récepteurs, les facteurs de transcriptions…Nous avons donc entrepris le génotypage de 1509 polymorphismes représentatifs de 169 gènes candidats autosomaux, impliqué dans la régulation du système immunitaire. Parallèlement, une deuxième étude trans-ethnique criblant la totalité du génome, a été entreprise (plus de 300. 000 SNPs) tout en augmentant la taille de nos échantillons. Tous les polymorphismes génotypés au cours de ces deux études ont été évalués pour leur association au risque de développer la PR. Ces deux travaux ont permis non seulement de confirmer certains gènes comme HLA, PTPN22 et PADI4, mais aussi de trouver de nouvelles régions associées à la PR. De plus, ces études trans-ethniques exhaustives ont présenté l’avantage de mettre en évidence des associations prometteuses. En effet, des loci ont été associés au risque de développer une PR quelle que soit l’origine ethnique, donc l’environnement et les pressions de sélections exercées. L’identification de facteurs génétiques associés à la PR devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse de cette maladie, et ainsi permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques plus adéquates et efficaces.

  • Titre traduit

    Research and identification of the susceptibility genes to rheumatoid arthritis by trans-ethnic study


  • Résumé

    The rheumatoid arthritis, RA, is an inflammatory chronic, multifactorial disease, due to both genetic and environmental etiological factors. Since 1978, the involvement of the gene HLA-DRB1 to RA susceptibility is known, as well as that of the gene PTPN22, involved in several other autoimmune diseases. These two genes explain only a part of the genetic background of the RA. Therefore, the objective of my thesis was to identify other genetic factors contributing to the susceptibility to RA in human. For that purpose, I have analyzed the individuals originating from two very different ethnic groups (Caucasian and Japanese), carrying out the association case-control study, applying two different approaches: candidate gene and genome-wide association (GWA) approach. The first aim of my thesis was to test the candidate genes, coding for proteins that play an essential role in the regulation of the immune system, thus more relevant to be involved in the pathogeneses of the disease: cytokines and their receptors, transcription factors, etc. Therefore, we carried out the genotyping of 1509 representative polymorphisms of 169 autosomal candidate genes, involved in the regulation of the immune system. In the same time, the second trans-ethnic study, the genome wide association, was performed (more than 300. 000 SNPs), thus increasing the size of our samples. All genotyped polymorphisms were tested for their association with the susceptibility to disease progression (the risk of developing the RA). These two approaches enabled us not only to confirm certain genes, such as HLA, PTPN22 and PADI4, but also to find new regions associated with the RA. Furthermore, these exhaustive trans-ethnic studies presented the advantage to bring to light promising associations. Indeed, these loci were associated with the risk of developing the RA, regardless of the ethnic origin, emphasizing the role of environmental factors and selective pressure. The identification of genetic factors associated with RA will contribute to better understanding of the molecular mechanisms involved in the pathogenesis of this disease, and will provide the knowledge aimed to development of more adequate and efficient new therapeutic targets.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (225 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 173-189

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)193
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