Synthèse d'analogues de pyrrole-2-aminoimidazoles marins et évaluations biologiques sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c et mélatoninergiques MT1 et MT2

par Karine Barale

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Ali Al-Mourabit.


  • Résumé

    Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur la synthèse d’analogues de la kéramadine, une molécule isolée d’éponge marine, en visant une activité antagoniste 5-HT2C et agoniste MT1 et MT2 identiques à celles de l’agomélatine, molécule développée en tant qu’antidépresseur par l’Institut de recherches Servier. Le but était de synthétiser une molécule de structure originale pouvant conduire à un candidat médicament dans le traitement de la dépression. La synthèse des molécules cibles a été réalisée suivant un chemin biomimétique développé au laboratoire pour la synthèse des pyrrole-2-aminoimidazoles marins, famille à laquelle appartient la kéramadine. Cette méthode a été bien plus polyvalente et rapide que les méthodes non biomimétiques décrites dans la littérature. Ce travail s’est articulé autour de trois modulations structurales : celle du substituant porté par le noyau 2-aminoimidazole, celle du pyrrole et la conception d’hybrides entre la kéramadine et l’agomélatine. La majorité des analogues synthétisés n’a présenté que des modestes affinités pour les récepteurs visés ; quelques produits ont montré des affinités de l’ordre de cent nanomolaires. Les molécules hybrides ont donné les résultats les plus intéressants. Les modulations sur le noyau 2-aminoimidazole et sur le pyrrole ont donné des pistes pour des recherches futures. Afin de poursuivre les études de relation structure-activité, il faudrait synthétiser des molécules modifiées sur le noyau 2-aminoimidazole et sur le pyrrole : une telle molécule pourrait conduire aux affinités recherchées sur les récepteurs visés pour avoir un candidat médicament.

  • Titre traduit

    Synthesis of marin pyrrole-2-aminoimidazole analogues and biological evaluations on 5-HT2c serotoninergic receptors and MT1 and MT2 melatoninergic receptors


  • Résumé

    The work described in this manuscript deals with the synthesis of analogues of keramadine, a molecule isolated from a marine sponge, in order to find a molecule with 5-HT2C antagonist and melatoninergic agonist activities comparable to the ones of agomelatine, an antidepressant developed by Servier research’s Institute. The aim of this work was to develop a new and original skeleton that could lead to an antidepressant candidate. The synthesis of the desired analogues was accomplished according to a biomimetic pathway developed in the laboratory for the synthesis of pyrrole-2-aminoimidazoles, a family to which belongs keramadine. This method presents the advantage of being straightforward and versatile compared to the non-biomimetic methods described in the literature. This medicinal chemistry’s work was articulated around three structural modulations: the one of the substituant on the 2-aminoimidazole ring, the one of the pyrrole and the conception of hybrids between keramadine and agomelatine. Most of the synthesized analogues possess only modest affinity for the aimed receptors; some compounds showed interesting biological affinities, measured below the micromolar. The various structural modulations revealed that hybrids are much more potent than compounds obtained from other structural modifications. Modulations on the 2-aminoimidazole ring and on the pyrrole gave indications for future researches. In order to continue structure-activity relationship, molecules modified on the 2-aminoimidazole ring and on the pyrrole should be synthesised: these molecules, could lead to the required affinities towards 5-HT2C, MT1 and MT2 receptors for an antidepressant candidate.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (303 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 277-284.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)170
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