Stratégies alternatives pour la synthèse de la vinflunine

par Emerson Giovanelli

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Bernard Rousseau.


  • Résumé

    La vinflunine est un dérivé fluoré d’alcaloïde dimère de Vinca, aux propriétés anticancéreuses remarquables, dont la mise sur le marché est imminente. Sa synthèse par les Laboratoires Pierre Fabre procède en trois étapes : couplage biomimétique entre deux sous-unités monomères, la catharanthine et la vindoline, extraites de la pervenche de Madagascar ; gem-difluoration en milieu superacide du dimère obtenu, l’anhydrovinblastine ; et enfin, contraction de cycle. Toutefois, l’agressivité du milieu superacide rend les manipulations très délicates et cause la perte de la moitié de l’anhydrovinblastine, qui est un produit à très forte valeur ajoutée. Notant que seul le fragment issu de la catharanthine est modifié lors de la fluoration superacide, le couplage biomimétique entre la vindoline et le dérivé gem-difluoré de la catharanthine a été envisagé comme alternative à la synthèse de la vinflunine. La gem-difluorocatharanthine a été obtenue par deux voies, reposant chacune sur des fonctionnalisations variées et inédites de la catharanthine d’origine naturelle. Cependant, l’étude du couplage de la difluorocatharanthine avec la vindoline a mis en évidence l’hydrolyse concomitante du motif fluoré. Pour y remédier et accéder à divers analogues fluorés d’alcaloïdes dimères, la synthèse et le couplage de dérivés de la difluorocatharanthine ont été effectués. Les résultats acquis offrent des perspectives très prometteuses quant à l’obtention de la vinflunine et d’autres dimères fluorés. Enfin, le mécanisme de la fluoration superacide a également été étudié et mieux compris, grâce à deux dimères originaux, issus du couplage entre la vindoline et des dérivés de la catharanthine.

  • Titre traduit

    Alternative strategies for the synthesis of vinflunine


  • Résumé

    Vinflunine is a fluorinated derivative of a dimeric Vinca alkaloid, which should be on the market soon, due to its outstanding anticancer properties. Its synthesis is carried out in three steps by Pierre Fabre Laboratories via biomimetic coupling of two monomeric subunits, catharanthine and vindoline, extracted from the Madagascan periwinkle; gem-difluorination in superacidic medium of the resulting dimer, anhydrovinblastine; and cycle contraction. Nevertheless, the superacidic medium is very hard to handle and causes the loss of half of anhydrovinblastine, which is a very highly-valued product. Noticing that only the part of the dimer originating from the catharanthine moiety is modified during superacidic fluorination, the biomimetic coupling between vindoline and the gem-difluorinated derivative of catharanthine has been envisaged as an alternative for the synthesis of vinflunine. Gem-difluorocatharanthine has been prepared by two methods, each based on various and unprecedented functionalizations of natural catharanthine. However, the study of the coupling between difluorocatharanthine and vindoline showed the concomitant hydrolysis of the fluorinated group. To prevent this and to access diverse fluorinated analogues of dimeric alkaloids, the synthesis and coupling of difluorocatharanthine derivatives have been performed. The results acquired, offer very promising prospects towards the preparation of vinflunine and other fluorinated dimers. Finally, the mechanism of superacidic fluorination has also been studied and better understood, using two dimers obtained through coupling between catharanthine derivatives and vindoline.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([14]-210 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)30
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