Glycosylation 1,2-cis : nouveaux intermédiaires réactionnels pour moduler la stéréosélectivité

par Sophie Deydier

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de David Bonnaffé.


  • Résumé

    Les héparanes sulfates sont des polysaccharides linéaires et sulfatés interagissant et régulant l’activité de nombreuses protéines, en particulier les cytokines et chimiokines, messagers du système immunitaire. Ils sont à ce titre de bons candidats médicaments dans des pathologies inflammatoires, autoimmunes, d’immunodéficience acquise ou encore en oncologie. La finalité de cette thèse a été de développer de nouvelles méthodologies nécessaires à la préparation de fragments d’héparane sulfate. Nous nous sommes particulièrement intéressés à améliorer la stéréosélectivité alpha et le rendement réactionnel des réactions de couplage glycosidique en position 4 d’un accepteur glucuronique impliquant un donneur de type 2-azido glycoside avant de pouvoir aborder par la suite une synthèse en mélange. Cette optimisation a consisté à substituer le groupement partant trichloroacétimidate, employé jusqu’à présent au laboratoire, par un groupement thiophényle activé par le système promoteur PhSOR/Tf2O à basse température. Cette méthode permet de générer in situ un intermédiaire triflate. Une fois ce dernier engendré, un additif de type XR2 (où X = N, O, S) a été additionné au mélange réactionnel avant d’ajouter en dernier lieu l’accepteur. Une étude préliminaire de ce mode opératoire réalisée sur des monosaccharides rapidement synthétisables a conduit à des résultats encourageants, cette méthode de glycosylation en trois temps a donc été appliquée à la synthèse de tétrasaccharides. Comparativement à l’ancienne méthode employant un groupement trichloroacétimidate, le rendement ainsi que la sélectivité alpha ont a été significativement améliorés lorsque l’additif employé a été le THF.

  • Titre traduit

    Glycosylation 1,2-cis : new intermediates for stereoselectivity modulation


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Heparan sulfates are linear and sulfated polysaccharides interacting and regulating the activity of various proteins, especially cytokines and chemokines, messengers of the immune system. They are, in this regard, good drugs candidates for treating several pathologies such as inflammatory, autoimmune, acquired immune deficiency or oncology diseases. The aim of this work was to develop new methodologies in order to synthesise heparan sulfate fragments. We tried especially to improve the alpha selectivity, as well as the yield, of glycosylation reactions between 2-azido glycoside donors and C-4 OH glucuronic acceptors. This optimization consisted of replacing trichloroacetimidate leaving group, used commonly in the laboratory, with thiophenyl group activated by PhSOR/ Tf2O promoting system at low temperature. This method allowed to form triflate intermediate in situ. Once generated, an XR2 (X = O, N or S) additive was added to the reaction mixture before adding the acceptor at last. As preliminary study of this method with easy available monosaccharides gave good results, these three steps glycosylation reaction has been tested with disaccharidic units. Comparing with previous method using trichloroacetimidate leaving group, the yield as well as the alpha selectivity have been significantly improved when THF was added as an additive.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([16]-189 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 179-189

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2008)4
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