Impact des proprotéines convertases sur le phénotype malin de lignées cancéreuses du sein

par Marion Lapierre

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Fabien Calvo et de Abdel-Majid Khatib.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le cancer du sein est la première cause de mortalité par tumeur maligne chez les femmes dans les pays occidentaux. Les grandes avancées sur la compréhension des mécanismes de progression tumorale ont permis la mise en place de traitements très efficaces. Cependant, les traitements ne sont pas forcément spécifiques de la tumeur développée dans le sens où chaque cancer est spécifique de 1a personne. C'est pourquoi de nouvelles stratégies thérapeutiques se développent, en essayant d'y apporter une spécificite�� en fonction des caractéristiques de la tumeur. Les Proprotéines tonvertases (PCs) font partie de ces molécules émergentes dont l'étude apporte de nouvelles opportunités. C'est pour ces raisons que nous avons inhibé ces enzymes avec l'inhibiteur général al-PDX et en parallèle avec leur prosegment, afin de déterminer leur possible fonction dans le cancer du sein. Nous avons démontré que l'inhibition des PCs par l'al-PDX ainsi que par ppPACE4 et ppPC5 aggrave le phénotype malin des lignées cellulaires étudiées, via une hausse du ratio [activité de MMP- 9]/[sécrétion de TIMP-1]. En effet, il en résulte une augmentation de la motilité cellulaire, migration et invasion sur collagène in vitro; alors que l'inhibition induite par ppFurine entraine un ralentissement sévère des processus biologiques en modulant négativement le ratio [activité de MMP-9]/[sécrétion de TIMP-1], Ainsi, la conception ou l'identification d'inhibiteurs des Convertases puissants et spécifiques en tant qu'agents respectivement anti-tumoraux et/ou anti- métastatiques pourrait déboucher sur un nouvel arsenal utilisé seul ou en combinaison avec les agent déjà existants pour le traitement de certains cancers.

  • Titre traduit

    Impact of proprotein convertases on breast cancer cells malignant phenotypes


  • Résumé

    Breast cancer is the leading cause of death from cancer in women in the western countries. The advances on the understanding of the mechanisms of tumoral progression allowed the implementation of very effective treatments. However, treatments are not necessarily specific of the tumor developed, in the sense that every cancer is specific of the person. That ‘s why new therapeutic strategies develop, by trying to bring it a specificity according to the characteristics of the tumor. The Proprotein Convertases (PCs) is a part of these emergent molecules the study of which brings new opportunities. It is for these reasons that we inhibited these enzymes with the general inhibitor al- PDX and in parallel with their prosegment, in order to determine their possible function in breast cancer, We demonstrated that the inhibition of PCS by al-PDX as well as ppPACE4 and ppPCS aggravates the malignant phenotype of breast cancer cells, via an increase of the ratio [MMP-9 activity]/[TIMP-l secretion]. In effect, it increases cell motility, migration and invasion on collagen in vitro; while the inhibition by ppFurine results in a drastic down regulation of biological processes, modulating negatively the ratio [MMP-9 activity]/[TIMP-l secretion]. Thus, the design or the identification of potent and specific inhibitors of Convertases as agents respectively anti-tumoral and/or anti-metastatic can emerge in a new armory used alone or in combination with the already existing agents for the treatment of cancers.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (117 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 142 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 242
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7869
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