Rôle de la glycoprotéine EMMPRIN dans l'invasion et l'angiogenèse des cancers du sein

par Cathy Quemener

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Fabien Calvo et de Samia Mourah.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le processus métastatique est lié à l'invasion et à la néo-angiogenèse tumorales et dépend en grande partie de la dégradation de la lame basale et de la matrice extracellulaire par des protéases telles que les protéases matricielles (MMP) et les serines protéases (uPA, plasmine). La glycoprotéine EMMPRIN, surexprimée à la surface des cellules cancéreuses, a été identifiée comme responsable de l'induction des MMPs dans le stroma tumoral ainsi que dans les cellules tumorales elles-mêmes. Dans ce travail, nous avons montré que EMMPRIN régule le système de Purokinase plasminogène activateur (uPA) et son récepteur (uPAR) dans les cellules stromales et dans différents modèles tumoraux, augmentant ainsi le potentiel protéolytique et invasif des cellules tumorales in vitro et in vivo. Nous avons également montré que EMMPRIN induit l'expression du VEGF dans les cellules endothéliales, et plus spécifiquement celle des isoformes solubles du VEGF et de leur récepteur VEGF-R2. Ces isoformes spécifiquement induites par EMMPRIN sont impliquées dans le processus de tubulogenèse et dans la survie des cellules endothéliales. Nous suggérons également que cette régulation du VEGF par EMMPRIN pourrait faire intervenir le facteur de transcription HIFl-α en conditions normales de pression en oxygène. L'ensemble de ces travaux permet de valider le rôle de la glycoprotéine EMMPRIN dans le développement des métastases et dans l'angiogenèse tumorale des cancers du sein et contribuerait à cibler de manière optimale son inhibition pharmacologique en vue d'une application clinique future.

  • Titre traduit

    Role of the glycoprotein EMMPRIN in invasion and angiogenesis of breast cancers


  • Résumé

    The metastatic process is related to tumor invasion and angiogenesis and depends largely on the degradation of the basal membrane and the extracellular matrix by proteases such as matrix proteases (MMP) and serine proteases (uPA, plasmin). EMMPRIN is a membrane glycoprotein overexpressed in many cancer tissues and is known for its ability to stimulate MMP expression both in tumor and stromal cells. In this work, we showed that EMMPRIN also regulates the System of urokinase plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR) in stromal cells and in various tumor models, thus participating to the increase of the overall proteolytic function of the cancer cells in vitro and in vivo. We also showed that EMMPRIN induces the expression of VEGF in endothelial cells, and more specifîcally the expression of VEGF soluble isoforms and their receptor VEGF-R2. These isoforms specifîcally induced are involved in the processes of tubulogenesis and survival of endothelial cells. We also suggest that this VEGF upregulation by EMMPRIN could involve the transcription factor HIFI-a in normal conditions of oxygen pressure. All this work will validate the role of the glycoprotein EMMPRIN in the development of metastasis and tumor angiogenesis in breast cancer and contribute to target its optimal pharmacological inhibition for a future clinical application.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 175 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 232
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