Régulation post-traductionnelle de deux inhibiteurs du cycle cellulaire p18Ink4c et p19Ink4d

Post-transcriptionnal regulation of two cell cycle inhibitors: p18Ink4c et p19Ink4d

• Auteur / Autrice : Antoine Forget
• Direction : Martine Roussel, Charles Sherr
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médulloblastome

Ubiquitination

Régulation de l'expression des gènes

Ubiquitines

Cycle cellulaire

Résumé

La progression au cours du cycle cellulaire est inhibée par deux familles spécifiques d'inhibiteurs, les CIP/KIP et les INK4s. Les gènes ou protéines de ces deux familles sont très fréquemment altérés dans les cancers humains. Ainsi, l'expression de la famille des CIP/KIP peut être diminuée par des altérations affectant leurs gènes, ou la régulation de leurs niveaux protéiques par le système ubiquitine-proteasome (UPS). La diminution de l'expression des INK4s a quant à elle été décrite comme résultant exclusivement d'événements génétiques (délétions, mutations et méthylations de leur promoteurs). Cependant, la régulation post-traductionnelle des INK4s par l'UPS dans les tumeurs humaines a été est très peu caractérisée. Parmi les quatre gènes de la famille INK4s, seuls INK4A, INK4B et INK4C sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Le quatrième, INK4D n'est pas altéré dans les tumeurs humaines. Cette étude démontre que p18Ink4c peut être poly-ubiquitinilé, confirme celle de p19Ink4d et prouve que la demi-vie de p18Ink4c (12Hr) es plus longue que celle de p19Ink4d (2Hr). Elle corrèle également l'augmentation de l'ubiquitinilation de ces deux protéines avec la baisse de leur demi-vie. Enfin, l'ubiquitinilation de ces deux protéines est sujette à une régulation opposé de la part de leur partenaire : l'ubiquitinilation de p18Ink4c est augmenté en présence de la cycline Dl alors qu'elle diminue en présence de Cdk4/6 ; les résultats inverse étant observé pour p19Ink4d. Ces résultats suggèrent que les niveaux protéiques des INK4s sont régulés de manière spécifique. Cette régulation pourrait être impliquée dans la genèse tumorale tout comme c'est le cas de la famille CIP/KIP.

The cell cycle progression is inhibited by two families of cell cycle inhibitors: the CIP/KIP and INK4 families. The genes and proteins of those two families are frequently altered in human cancer. The expression of the CIP/KIP family can be diminished by gene deletion or by deregulation of there protein levels by the ubiquitin-proteasome System (UBS). On the other hand INK4 loss of expression seems to be only due to genetics events (deletions mutations and promoters methylation). However, the post-traductional regulation of INK4s by the UBS in human tumors has not been thoroughly studied. Among the four INK4s genes, only INK4A, INK4B and INK4C are tumour suppressors as alterations of INK4D have never been reported in human tumours. This study shows that p!8Ink4c can be poly-ubiquitinilated, confirmed p19Ink4d poly-ubiquitination and demonstrate that p18Ink4chalf life (12Hr) is greater than pl9Ink4d's (2hr). There half life is correlated with there ubiquitinilation status. The protein partners of p18Ink4c and p19Ink4d have opposite effect on there ubiquitinilation: in presence of cyclin Dl, p18Ink4c ubiquitinilation levels increases while it decreases with the Cdk4 and 6 proteins; the reverse observation is made for p19Ink4d. These results suggest that Ink4s proteins levels are specifîcally regulated by the UBS. This regulation could be implicated in tumorogenesis like it is for the CIP/KIP family.