Rôle de l'ornithine aminotransférase dans la régulation de l'homéostasie azotée

par Gabrielle Ventura

Thèse de doctorat en Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles

Sous la direction de Jean-Paul de Bandt.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'ornithine aminotransférase (OAT) catalyse la transamination réversible de l'ornithine (Orn) en glutamate semi-aldéhyde impliquée dans le métabolisme de la glutamine (Gin) et de l'arginine (Arg). L'Arg est un puissant inducteur de l'oxydation hépatique des acides aminés (AA). En contrôlant le passage portai de cet AA et sa conversion en citrulline (Cit), non captée par le foie, l'intestin joue un rôle majeur dans l'adaptation aux fluctuations de l'apport protéique tout en assurant la disponibilité périphérique de l'Arg. La Gin est le premier transporteur interorgane d'azote5 mais également un régulateur du métabolisme protéique. Notre hypothèse était que la place de l'OAT au centre du carrefour enzymatique entre Arg et Gin lui conférerait un rôle important dans la régulation de la disponibilité en ces deux AA et par conséquent dans Phoméostasie azotée. Notre première approche a été d'étudier l'effet de la surexpression de l'OAT chez la souris. Les résultats ont montré une diminution significative de la concentration en Orn corrélée à l'augmentation de l'activité de l'OAT hépatique. Dans une deuxième étude, nous avons observé une réponse métabolique à l'endotoxémie similaire chez les deux génotypes et mis en évidence une inhibition de l'OAT hépatique au niveau transcriptionnel par le LPS. Lors d'une troisième étude, nous avons focalisé notre attention sur le rôle de l'OAT intestinale. Une première approche in vivo sur des rats soumis à des variations d'apports protéiques et a alors montré une régulation de l'activité arginase et de l'expression de l'OAT en fonction des apports protéiques. Une deuxième approche in vitro sur des enterocytes en présence de concentrations croissantes d'AA a montré une diminution de l'expression de l'OAT et des enzymes métaboliquement liées en fonction de l'apport en AA indiquant un effet régulateur direct de ceux-ci. Ainsi, ce travail a permis de mettre en évidence le rôle important du carrefour enzymatique de l'OAT dans la régulation de l'homéostasie azotée particulièrement au niveau intestinal.

  • Titre traduit

    Role of Ornithine aminotransferase in the regulation of nitrogen homeostasis


  • Résumé

    Ornithine aminotransferase (OAT) catalyses the reversible transamination of ornithine (Orn) in glutamate semi-aldehyde and is implied in the metabolism of the glutamine (Gin) and arginine (Arg). Arg is a powerful activator of amino acids (AA) hepatic oxidation. By controlling the portal release of this AA and its conversion onto citrulline (Cit), the intestine plays a major part in the adaptation to the fluctuations of protein supply while ensuring the Arg peripheral availability. Gin is the first interorgan nitrogen transporter, but also a regulator of the protein metabolism. Our hypothesis was that the place of OAT at the center of Arg and Gin enzymatic crossroads would confer it an important role in the regulation of the availability in these two AA and consequently in nitrogen homeostasis. Our fîrst approach was to study the effect of OAT overexpression in mice. The results showed a significant reduction in the Orn concentration correlated with the increase in the activity of OAT in the liver. In a second study, we observed a similar metabolic response to endotoxemia in both genotypes and observed an inhibition of hepatic OAT at the transcriptional level by LPS. At the time of a third study, we focused our attention on the role of the intestinal OAT. A first approach in vivo on rats subjected to variations of protein supply showed a regulation of arginase activity and of OAT expression according to the protein amount in the diet. A second in vitro approach on enterocytes with increasing concentrations of AA showed a reduction in the expression of OAT and related enzymes according to the AA concentration in the media, indicating a direct regulating effect of those. Thus, this work highlighted the important role of the OAT enzymatic crossroads in the regulation of nitrogen homeostasis particularly at the intestinal level.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 183 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 226
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