Regulation of murine β lymphopoiesis by Toll like receptors

par Ana Lalanne

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Ana Cumano.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Régulation de la lymphopoïèse B par les récepteurs Toll like chez la souris


  • Résumé

    Les récepteurs Toll like sont connus pour protéger de l'invasion des pathogènes et pour renforcer les réponses immunitaires. Notre objectif était d'étudier si le signal des TLRs est capable de réguler la lymphopoïèse B chez la souris. Nos résultats ont montré que les ligands de TLR2, TLR7 et TLR9 inhibent l'expansion in vitro des cellules pro-B. Nous avons étudié plus spécifiquement le TLR9, récepteur à l'ADN non méthylé contenant des motifs CpG. Le CpG inhibe l'expansion des cellules pro-B, mais n'a aucun effet sur les cellules pré-B. Le CpG inhibe l'expansion des cellules pro-B non pas par des facteurs solubles tels que les IFN de Type 1 mais par un effet direct. L'inhibition de l'expansion des cellules pro-B résulte d'une part de l'augmentation de l'apoptose et d'autre part de la réduction du nombre de cellules en cycle. L'apoptose des cellules pro-B induite par le CpG n'est pas une conséquence de l'inhibition du signal IL-7 ou d'un déséquilibre entre les membres de la famille Bcl-2. La transcription des gènes, connus pour inhiber la prolifération ou induire l'apoptose, n'était pas régulée par le CpG. Le signal TLR9 peut également réduire la lymphopoïèse in vivo, chez les souris SP6 Rag2-/- et les souris normales injectées avec le CpG. Les cellules B qui expriment le BCR nouvellement formé doivent franchir un point de contrôle. En effet, un BCR autoréactif est amené à changer sa spécificité par réarrangement des chaînes légères. Nous avons montré que dans le modèle transgénique SP6 qui présente un BCR anti-ADN, le signal TLR9 augmente le taux de réarrangement des chaînes légères et diminue au sein des IgMs sériques la fraction qui se lie à l'ADN.


  • Résumé

    Toll like receptors are known as sentinels detecting pathogen invasion and as triggers of the Immune Response. We investigated whether TLR signaling regulates B cell lymphopoiesis and show that TLR2, TLR7 and TLR9 ligands inhibit the expansion of murine pro-B cells in vitro. We focused on TLR9 the receptor for unmethylated DNA containing CpG motifs, because such motifs, typical of microbial DNA, are also found in mammalian DNA. CpG inhibits the expansion of pro-B cells, by a mechanism dependent on MyD88. The inhibition is stage-specific because it only inhibits pro-B, but not pre-B, cell expansion. This inhibition is direct on the pro-B cells and not mediated by soluble factors, such as Type I IFN. CpG inhibits pro-B cell expansion, without interfering with the IL-7 signal, by inducing apoptosis and reducing the number of cells entering cell cycle. The apoptosis occurs through a mechanism independent of Bcl-2 family members and CpG does not promote transcription of genes known to repress proliferation or to induce apoptosis. TLR9 signaling can also reduce lymphopoiesis in vivo, as we observed in SP6 Rag2-/- mice and in wild type mice injected with CpG. Immature B cells express a newly formed BCR and must pass a checkpoint where the cells expressing an auto-reactive BCR are instructed to edit their receptors in order to lose self-reactivity. We sh6w that in the anti-DNA SP6 transgenic model, TLR9 signaling increases the editing of the light chain and decreases the fraction of serum IgM that binds to DNA. Therefore, TLR9 ligands, in addition to their role in the activation of effector cells, can also modulate the production and the specificity of B cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([163] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 220 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 220
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