Thérapies innovantes des glioblastomes

Innovative therapies for glioblastoma

• Auteur / Autrice : Jean-Sébastien Guillamo
• Direction : Marc Peschanski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'angiogenèse

Interféron alpha

Transplantation tumorale

Invasion tumorale

Glioblastome

Résumé

Les glioblastomes (GBM), tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes, ont un pronostic sombre malgré les traitements conventionnels. Leur caractère infiltrant dans le cerveau est à l'origine de leur récidive constante après traitements. Dans une première étape, nous avons mis au point des modèles expérimentaux permettant de mieux reproduire le caractère infiltrant des GBM. Ces modèles sont basés sur l'implantation de cellules tumorales humaines dans le cerveau de rats immunodéprimés (lignée GL15) et dans des tranches de cerveaux maintenues en culture organotypique in vitro (lignées et tumeurs de patients). Ces deux modèles reproduisent la migration des cellules tumorales observée chez l'homme et permettent d'étudier l'invasion, la prolifération et l'angiogénèse des GBM. Dans une deuxième étape, nous avons testé sur ces modèles deux nouvelles voies thérapeutiques ciblant d'une part l'angiogénèse (très active dans les GBM) et d'autre part le récepteur à l'EGF (EGFR, fréquemment amplifié dans les GBM). Nous avons montré que la synthèse locale d'interféron α par les cellules tumorales, après transduction rétrovirale, avait un effet anti-angiogénique puissant in vitro et améliorait la survie des animaux traité in vivo. Enfin, nous avons cherché les déterminants moléculaires du type de réponse à un inhibiteur de l'EGFR (gefitinib) dans le modèle de culture organotypique. Cette molécule inhibe l'invasion seulement dans les tumeurs ayant une amplification génique de l'EGFR, alors qu'elle inhibe l'angiogénèse dans toutes les tumeurs. Ces résultats ouvrent des perspectives cliniques en faveur de l'utilisation des traitements anti-angiogéniques dans les GBM.

Glioblastoma (GBM), the most frequent primitive brain tumor, has a dismal prognosis despite conventional therapies. Tumor infiltration in the brain is the cause of there recurrence after treatments. In a first step, we have developed a new set of experimental models in order to reproduce the infiltrative/phenotype of these tumors. These models are based upon the implantation of human tumor cells in immunosuppressed rats (GL15 cell line) and in brain slices maintained as organotypic cultures in vitro (cell lines and patient tumors). These models reproduce tumor cell migration observed in human tumors and allow the assessment of invasion, proliferation and angiogenesis of GBM. In a second step, we have tested two new therapeutic approaches: first, inhibition of angiogenesis (extremely active in GBM) and second, inhibition of EGF receptor (EGFR, frequently amplified in GBM). We have shown that local secretion of α interferon by tumor cells themselves, after retroviral transduction, had a strong anti-angiogenic effect in vitro and increased animal survival time in vivo. Finally, we have searched molecular determinants of the type of response after treatment with an EGFR inhibitor (gefitinib) in the organotypic brain slice model. This molecule inhibits tumor cell migration only in tumors with EGFR gene amplification, whereas it inhibits angiogenesis in all tumors. These results support the development of anti-angiogenic therapies for patients with GBM.