La voie de N-acétylation dépendante des arylamine N-acétyltransférases (NAT) chez deux microorganismes (Podospora anserina et Nocardia farcinica) : implications environnementales et thérapeutiques

par Marta Sofia Alves Martins

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Jean-Marie Dupret.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les arylamine 7V-acétyltransférases (NATs) sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EM3C impliquées dans la biotransformation des aminés aromatiques (AA). Ces dernières comprennent de nombreux médicaments et polluants. La 7V-acétylation des AA contribue à leur détoxication. Ainsi, la voie de 7V-acétylation peui être considérée comme susceptible d'application environnementale et thérapeutique. Nous avons caractérisé deux gènes NAT (PaNat1 et PaNat2) chez le champignon ascomycète filamenteu* du sol Podospora anserina. L'isoforme PaNat2 est une enzyme particulièrement active (2-80 fois plus efficiente que PaNat1). Nous avons montré que des mutants nuls de délétion PaNat2 ne se développent pas normalement au contaci d'AA toxiques. Nous montrons aussi que P. Anserina pourrait constituer un modèle prometteur pour le mycoremédiation d'eaux ou de sols contaminés par le 3,4-dichloroaniline (3,4-DCA), un dérivé extrêmement toxique des herbicides phénylurée et persistent dans le sol. Nous avons également caractérisé, une nouvelle enzyme NAT (NfNAT) issue de Nocardia farcinica. Cette bactérie opportuniste pathogène pour l'Homme, est à l'origine des nocardioses, maladies dont les symptômes cliniques sont apparentés à ceux de la tuberculose. Nous avons montré que NfNAT est fonctionnellement et structuralemem apparentée aux NATs des mycobactéries. En particulier, NfNAT possède une activité très élevée vis-à-vis d'un agenl antituberculeux, l'isoniazide (INH). Ce résultat suggère que NfNAT pourrait contribuer à la résistance de N. Farcinicc vis-à-vis de l'INH. Ces données pourraient contribuer à la mise au point de molécules antagonistes des NATs à des fins thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Arylamine A/-acetyltransferase pathway in two microorganisms (Podospora anserina and Nocardia farcinica) : environmental and therapeutic perspectives


  • Résumé

    Arylamine 7V-acetyltransferases (NATs) are xenobiotic metabolizing enzymes (XME) involved in the biotransformation of numerous aromatic amines (AA) including a variety of therapeutic drugs and pollutants. The 7V-acetylation of these chemicals is known to detoxify them. Therefore, NAT acetylation pathways can be considered as potential tools for environmental and therapeutic applications. We have characterized two homologous NAT genes (PaNatl and PaNatl) from the filamentous ascomycetes soil fungus Podospora anserina. The PaNat2 isoform was found to be particularly active (2-80 times more efficienl than PaNatl) towards several AA substrates. The Knockout PaNat2 mutant shows a growth defect in contact with toxic AA. We also show that P. Anserina could be a promising model for mycoremediation of waters or soils contaminated with 3,4-dichloroaniline (3,4-DCA), an highly toxic phenylurea herbicide derivate, persistent in soils. We have also characterized at structural and functional levels a new NAT enzyme (NfNAT) from Nocardia farcinica. N. Farcinica is an opportunistic human pathogen that causes nocardiosis, diseases with clinical manifestations that resembles tuberculosis. We showed that NfNAT is structurally and functionally related to the mycobacterial NAT enzymes. In particular, NfNAT was found to display remarkably high 7V-acetyltransferase activity towards several known NAT-substrates including the antitubercular drug isoniazid (INH). This suggests that NfNAT can contribute to the resistance of N. Farcinica to INH. The data reported in this study may help in the rational design of NAT antagonists for a range of clinical applications.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([181] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. f. 101-109

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 190
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