Notch1 et proliférations lymphoblastiques T humaines : de l'oncogènese à la thérapeutique

par Frédéric Baleydier

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Elizabeth Macintyre.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les lymphomes/leucémies lymphoblastiques T (LL/LAL-T) sont des proliférations lymphoblastiques immatures d'origine thymique, bloquées à différents stades de la différentiation. L'événement oncogénique fondateur varie en fonction de ce stade. Nous montrons que les LL-T, équivalent tumoral des LAL-T, sont également bloqués à différents stades de la différentiation et que ce stade influence le pronostic. Notchl, un récepteur transmembranaire de type I, joue un rôle important au cours du développement. L'activation constitutive de la voie Notch, essentiellement par mutation activatrice du gène codant le récepteur, est un événement oncogénique présent dans plus de 50% des LAL-T. Nous montrons que cette activation constitue un facteur de bon pronostic des LAL-T de l'adulte. Par ailleurs ces mutations sont également présentes dans les LL-T avec une incidence similaire à celle des LAL-T mais le type de mutation varie. La signalisation via la voie Notch requiert un clivage du récepteur par un complexe gamma-sécrétase au niveau membranaire. L'activation constitutive du récepteur offre donc un rationnel pour le traitement des LL/LAL-T par les inhibiteurs du complexe gamma-sécrétase (GSI). Cependant l'efficacité de ces inhibiteurs est insuffisante in vitro et in vivo pour induire l'apoptose des cellules tumorales. Une stratégie de High-throughput screening of small molécules a été développée afin de trouver des molécules capables de potentialiser l'effet des GSI. Notchl est donc un oncogène ayant à la fois un rôle de facteur pronostique et de cible thérapeutique.

  • Titre traduit

    Notchl and T Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma in Human : from Oncogenesis to Treatment


  • Résumé

    T-LL and T-ALL are malignant high grade thymic proliferations of immature T cells. T-ALL can be defined by the stage of differentiation of the proliferating cells. Oncogenesis depends on this stage of differentiation. We demonstrate that T-LL can be defined as well by their stage of differentiation and this stage might impact prognosis. Notch pathway is required over different steps of the development in mammals. This pathway is constitutively activated in more than 50% of T-ALLs mainly by somatic activating mutations of NOTCHl. It has been shown that T-ALL cells are addictive to Notchl pathway for cell growth. We show that constitutive activation of Notch pathway is a prognostic factor in adult T-ALL. Also, we show T-LLs carry Notchl activating mutations too. Incidence is the same as in T-ALL but kind of mutation differs. Gamma-secretase inhibitors (GSI) are potent inhibitors of the Notch pathway. They block the intra-membrane cleavage of the receptor and the release of the Notch intra-cellular domain, indispensable for Notch signaling, cannot occur. Activating mutations of NOTCHl provide a rational for using GSI in T-ALL. Preclinical and phase I clinical studies using GSI failed to trigger apoptosis of tumoral cells. In an attempt to discover GSI/drug combinations that overcome this limitation, we developed a cell-based high-throughput screening designed to identify compounds that synergize with GSI to growth inhibit or kill T-ALL cells. Notchl is an oncogene providing both a prognostic factor and a therapeutic target in T-ALL/LL.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (117 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 204 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 160
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9085
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