Leucémie aiguë promyélocytaire : aspects moléculaires de la leucémogénèse et de la réponse immune

par Juliette Andreu-Gallien

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Leucémie aiguë promyélocytaire -- Dissertations universitaires
• Différenciation cellulaire -- Dissertations universitaires
• Régulation de l'expression des gènes dans la leucémie -- Dissertations universitaires
• Rétinoïdes -- Dissertations universitaires
• Arsenic -- usage thérapeutique -- Dissertations universitaires

Résumé

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), définie par une accumulation intramédullaire de blastes bloqués dans leur processus de différenciation au stade promyélocytaire, est caractérisée par l'existence dans plus de 95% des cas d'une translocation t(15 ; 17). Cette translocation, juxtaposant le gène du récepteur à l'acide rétinoique (RARa) au gène PML (Promyelocytic Leukemia) (PML), entraîne la synthèse d'une oncoprotéine de fusion PML-RARa à l'origine d'une répression transcriptionnelle majeure que seules de fortes doses d'acide tout-trans rétinoique (ATRA) peuvent lever permettant à la cellule à poursuivre son programme de différenciation. Dans ce travail nous avons initialement étudié ASB2, gène cible de l'acide rétinoïque (AR), important pour la différenciation granulocytaire et dérégulé par PML-RARa. Nous avons identifié et caractérisé au sein de son promoteur un élément atypique de réponse à l'acide rétinoïque impliqué dans la transcription induite par l'AR et par PML-RARa. Nous avons ensuite étudié la réponse immunitaire au cours de la LAP et montré que l'ATRA induisait la production d'anticorps anti-RARa dans un modèle murin de LAP et chez des patients. Chez la souris la production de ces anticorps est corrélée à un allongement de la survie confirmant l'intérêt des approches d'immunothérapie pour renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale et améliorer la prise en charge des patients.

Titre traduit

Acute promyelocytic leukemia : molecular aspects of leukemogenesi and immune response

Résumé

Acute promyelocytic leukemia (APL) is characterized by an abnormal accumulation of leucemic promyelocytes accompanied in greater of 95% of the cases with the chromosomal translocation t(15; 17). This translocation fuses the Retinoic Acid Receptor a gene (RARa) to the PML (Promyelocytic Leukemia) gene resulting in PML-RARa fusion transcripts responsible for significant transcriptional repression of RARa target genes which can be overcome with pharmacological doses of all-trans retinoic acid (ATRA) resulting in terminal differentiation of APL blasts. We have studied ASB2, a retinoic acid (RA) target gene implicated in the physiopathology of granulocyte differentiation and deregulated by PML-RARa. We have identified and characterized an atypical element of response to RA (RARE), within ASB2 core promoter, responsible for RA and PML-RARa responsiveness. We have also studied antibody responses during APL and we have detected antibodies against RARa in ATRA-treated APL-transplantable mice and patients with APL. In mice, antibody levels were also predictive of better survival, providing preliminary basis for anti-tumoral immunotherapy to improve the management of APL.