Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines
Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas.
Soutenue en 2008
à Paris 7 .
La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), définie par une accumulation intramédullaire de blastes bloqués dans leur processus de différenciation au stade promyélocytaire, est caractérisée par l'existence dans plus de 95% des cas d'une translocation t(15 ; 17). Cette translocation, juxtaposant le gène du récepteur à l'acide rétinoique (RARa) au gène PML (Promyelocytic Leukemia) (PML), entraîne la synthèse d'une oncoprotéine de fusion PML-RARa à l'origine d'une répression transcriptionnelle majeure que seules de fortes doses d'acide tout-trans rétinoique (ATRA) peuvent lever permettant à la cellule à poursuivre son programme de différenciation. Dans ce travail nous avons initialement étudié ASB2, gène cible de l'acide rétinoïque (AR), important pour la différenciation granulocytaire et dérégulé par PML-RARa. Nous avons identifié et caractérisé au sein de son promoteur un élément atypique de réponse à l'acide rétinoïque impliqué dans la transcription induite par l'AR et par PML-RARa. Nous avons ensuite étudié la réponse immunitaire au cours de la LAP et montré que l'ATRA induisait la production d'anticorps anti-RARa dans un modèle murin de LAP et chez des patients. Chez la souris la production de ces anticorps est corrélée à un allongement de la survie confirmant l'intérêt des approches d'immunothérapie pour renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale et améliorer la prise en charge des patients.
Acute promyelocytic leukemia : molecular aspects of leukemogenesi and immune response
Acute promyelocytic leukemia (APL) is characterized by an abnormal accumulation of leucemic promyelocytes accompanied in greater of 95% of the cases with the chromosomal translocation t(15; 17). This translocation fuses the Retinoic Acid Receptor a gene (RARa) to the PML (Promyelocytic Leukemia) gene resulting in PML-RARa fusion transcripts responsible for significant transcriptional repression of RARa target genes which can be overcome with pharmacological doses of all-trans retinoic acid (ATRA) resulting in terminal differentiation of APL blasts. We have studied ASB2, a retinoic acid (RA) target gene implicated in the physiopathology of granulocyte differentiation and deregulated by PML-RARa. We have identified and characterized an atypical element of response to RA (RARE), within ASB2 core promoter, responsible for RA and PML-RARa responsiveness. We have also studied antibody responses during APL and we have detected antibodies against RARa in ATRA-treated APL-transplantable mice and patients with APL. In mice, antibody levels were also predictive of better survival, providing preliminary basis for anti-tumoral immunotherapy to improve the management of APL.