Modélisation du complexe récepteur muscarinique-toxine MT7 à partir de données thermodynamiques

par Guillaume Letellier

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Bernard Gilquin.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les récepteurs muscariniques à l'acétylcholine sont des protéines transmembranaires jouant des rôles dans de nombreux processus physiologiques. La toxine MT7 est un puissant modulateur allostérique de ces récepteurs. De plus, cette toxine est le seul ligand connu spécifique du sous-type 1 des récepteurs muscariniques (hMl). Nous avons étudié les bases moléculaires de l'interaction entre la toxine MT7 et le récepteur hMl par modélisation moléculaire. Tout d'abord un échantillonnage des structures des deux partenaires a été réalisé par dynamique moléculaire. Les mouvements de grande amplitude de la boucle E2 du récepteur ont été prédits par dynamique activée. Puis la toxine a été arrimée sur le récepteur par des calculs de dynamique moléculaire sous contraintes ambigiies dérivées de données de mutagénèse. Ce modèle a ensuite été optimisé par une simulation de dynamique moléculaire libre, en environnement membranaire explicite. Enfin, des calculs en retour des valeurs d'énergie libre de liaison ont été effectués afin de valider le modèle. Nous prédisons que la toxine se lie sur un dimère de récepteurs hMl. Le cœur de l'interaction est localisé sur un des monomères en contacts avec les boucles II et III de la toxine. Cette interaction est complétée par des interactions hydrophobes au niveau de la boucle I sur le second monomère. L'analyse de ce modèle apporte des éléments de compréhension à la fois sur bases structurale de la haute affinité de cette toxine ainsi que sur sa sélectivité pour ce sous-type de récepteur. Il apparaît que cette sélectivité est essentiellement portée par la boucle extracellulaire E2 du récepteur.

  • Titre traduit

    Modeling the complex between muscarinic receptor and toxin MT7 based on thermodynamics data


  • Résumé

    Muscarinic acetylcholine receptors are transmembrane proteins involved into various biological process. Muscarinic toxin MT7 is a powerful modulator of theses receptors. Furthermore, this toxin is the only known ligand specific of the subtype I of muscarinic receptors. We have study by the molecular basis of the interaction between MT7 toxin and hMl receptor with molecular modeling tools. To begin, a sampling of both partners' structures by molecular dynamics has been performed. Large scale motions of the e2 loop of the receptor have been predicted by activated molecular dynamics. Then the toxin structure has been docked on the receptor by molecular dynamics under ambiguous restraints, derived from mutagenesis experiments. This model was then optimized by a free molecular dynamics into explicit membrane environment. Finally, binding free energies have been back calculated to validate the model. We predict that the toxin binds a dimer of hMl receptor. The core of the interaction is localized on a first monomer in contact with loops II and III of the toxin. The toxin also establishes hydrophobic interactions with the second monomer and toxin loop I. The analysis of this model brings structural basis for understanding the high affinity of this toxin and its selectivity for the subtype 1 of muscarinic receptors. The selectivity appears to be mainly determined by extracellular loop e2 of the receptor.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (194 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 230 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 134
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