Approche pharmacogénomique du traitement de la drépanocytose : analyse globale de l'effet de l'hydroxyurée sur le transcriptome de cellules endothéliales humaines

par Sandrine Laurance

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Jacques Elion.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Pharmacogenomic approach of sickle cell disease treatment : global analysis of hydroxyurea effect on human endothelial cells


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'hydroxyurée (HU) est le seul médicament ayant prouvé son efficacité en réduisant notamment la fréquence des crises vasoocclusives (CVO) dans la drépanocytose. L'adhérence anormale des globules rouges (GR) aux cellules endothéliales vasculaires (CEV), dans un contexte inflammatoire et d'anomalies du tonus vasculaire, joue un rôle clé dans la survenue des CVO. Nous avons étudié l'effet de l'HU sur les CEV. Nous avons analysé par microarray les variations du transcriptome des TrHBMEC induites par l'HU en conditions basales et inflammatoires. Parmi les gènes cibles, nous nous sommes focalisés sur les gènes impliqués dans l'inflammation et l'adhérence. Paradoxalement, l'HU stimule l'expression de gènes proinflammatoires tels que IL1A, IL1B, IL6, ILS, CCL2, CCL5 et CCL8 au niveau de messager et protéique. Des données similaires sont observées dans deux cultures primaires : les HUVEC et les HPMEC. Nous supposons que l'HU en exacerbant le taux des cytokines pro-inflammatoires permettrait d'atteindre le seuil indispensable au déclenchement de la réponse anti-inflammatoire. Le groupe de gènes "l'adhérence" n'est pas modulé par l'HU mais des régulateurs clés sont identifiés comme cible de l'HU. L'expression de TSP-1, vWF et PECAM-1 est régulée différemment par l'HU suivant le lit vasculaire : une diminution dans les micro-CEV et aucune modulation ou une légère augmentation sont observées dans les macro-VEC. BCAM/Lu est augmenté dans les trois types cellulaires. Notre analyse a permis l'identification des gènes cibles endothéliaux de l'HU, ce qui à terme devrait permettre une meilleure compréhension du mécanisme d'action de l'HU et le mise en place de thérapeutiques plus adaptées.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 310 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 131
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