Role and Molecular Basis of the CXCL12-signalling Axis in the Pathogenesis of WHIM syndrome and the carcinogenesis associated with human papillomavirus (HPV) infection

par Yan Ching Ken Chow

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Françoise Bachelerie.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Base moléculaires et rôle de l'axe de signalisation CXCL12 dépendant dans la pathogenèse du syndrome WHIM et la carcinogenèse associée au Papillomavirus (HPV)


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  • Résumé

    Le syndrome WHIM (SW) est un déficit rare caractérisé par une leuco-neutropénie (e. X. Myélokathexis) et la profusion des verrues cutanées et de carcinomes ano-génitaux due au Papillomavirus Humain (HPV). Il est associé à des dysfonctions du chimiorécepteur CXCR4 en réponse à son ligand SDF-1/CXCL12, qui sont souvent liées à des mutations hétérozygotes de CXCR4 conduisant à la troncation de l'extrémité C-terminale du récepteur impliquée dans le recrutement de l'arrestine (βarr) pour le processus de désensibilisation. Le récepteur muté (e. X. CXCR4¹º¹³) qui n'est donc plus désensibilisé et présente un gain de fonction confère aux leucocytes des patients des réponses exacerbées à CXCL12 dont nous proposons qu'elles contribuent à la pathogenèse du SW. Dans cette thèse, nous montrons que ces dysfonctions impliquent une association inattendue entre CXCR4¹º¹³ et βarr2. Cette interaction se traduit par une activation accrue et prolongée des voies de signalisation dépendantes de βarr2 en aval du récepteur et également de l' intégrité de la troisième boucle intracellulaire de CXCR4¹º¹³. Nous identifions que CXCR4¹º¹³ forme des dimères avec son homologue sauvage au sein desquels une association possible renforcée entre barr2 et CXCR4¹º¹³ pourrait contribuer aux réponses exacerbées à CXCL12. L'expression anormale de CXCL12 que nous avions identifiée dans les lésions dues à HPV provenant d'individus souffrants ou non du SW et le rôle critique de cette chimiokine dans le développement de nombreux cancers suggèrent l'implication de cet axe de signalisation dans la pathogénie virale. Dans les kératinocytes immortalisés par HPV à haut-risque, nous observons une expression anormale de CXCL12 et de ses deux récepteurs que nous caractérisons comme étant dépendante des protéines virales HPV-E6/7 et nécessaire à la prolifération et la migration des kératinocytes. Dans le contexte du SW, ce processus en coopération avec l'activation incontrôlée de CXCR4¹º¹³ pourrait contribuer à la maîignisation des lésions ano-génitales alors même que nous y avons identifié la seule présence d'HPV à faible potentiel cancérogène (bas-risque).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 619 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 129
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