Hétérogénéité fonctionnelle des cellules β pancréatiques in vivo basée sur l'expression du marqueur de surface PSA-NCAM

par Melis Karaca

Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle

Sous la direction de Christophe Magnan.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le diabète de type 2 (DT2) est une affection métabolique caractérisée par la présence d'une hyperglycémie chronique résultant de deux anomalies interdépendantes, la diminution de la sensibilité des tissus cibles à l'insuline ou insulinorésistance et l'altération des cellules β pancréatiques à sécréter l'hormone. Le développement des connaissances sur la maladie fait du dysfonctionnement des cellules β l'élément clé de la détérioration de l'équilibre glycémique. Mon travail de thèse s'inscrit dans l'étude de l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules β pancréatiques. L'originalité de ce travail repose sur l'utilisation de la protéine PSA-NCAM, la forme polysialylée de NCAM, marqueur de fonctionnalité des cellules β, comme outil pour trier deux sous-populations de cellules β que nous avons caractérisées chez le rat. Nous avons également étudié le comportement de ces sous-populations dans un modèle de plasticité pancréatique et un autre de DT2. Finalement nous avons cherché à explorer cette hétérogénéité chez l'Homme. Nos données (i) montrent que les deux sous-populations β⁺ et β⁻ diffèrent par leur transcriptome et leur activité métabolique et (ii) que leur proportion varie en réponse à une demande accrue en insuline mais différemment en fonction de l'état physiologique ou physiopathologique dans les modèle animaux utilisés (iii) confirment que PSA-NCAM est un marqueur de choix de la masse fonctionnelle des cellules β et (iiii) apportent la preuve que le concept d'hétérogénéité fonctionnelle des cellules β existe in vivo, y compris chez l'Homme. Ces résultats supportent l'idée qu'une altération de la plasticité des cellules β pancréatiques, c'est-à-dire, son incapacité à recruter des cellules p totalement fonctionnelles, peut contribuer à la détérioration de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2. PSA-NCAM apparaît comme un biomarqueur potentiel pour l'étude par imagerie de la masse β fonctionnelle in vivo. Par ailleurs, comprendre le lien entre les cellules β⁺ et β⁻ est une étape nécessaire dans l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques afin d'améliorer le statut fonctionnel de cellules p avec une capacité sécrétoire diminuée comme dans le DT2.

  • Titre traduit

    Functional heterogeneity of pancreatic beta-cells based on surface expression of PSA-NCAM


  • Résumé

    The mass of pancreatic beta cells varies according to physiological or physiopathological increase* in insulin demand. It is hypothesized that functionally distinct beta cell subpopulations take part in this process. Here we show that functional beta-cell heterogeneity exists in vivo and involves at lea two subpopulations in rats, i. E. Cells highly (beta+) and poorly (beta-) labelled for the membrane protein PSA-NCAM. Unlike beta- cells, beta+ cells express functional beta cell markers and are highly responsive to insulin secretagogues. Whereas beta- cells represent the main population in diabetic pancreas, an increase in beta+ cells is associated with gain of function that follows glucose overload. Since this heterogeneity is also observed in human pancreas, these findings pinpoint two beta cell subpopulations as new targets involved in endocrine pancreas plasticity and in beta cell defects in type 2 diabetes. Manipulations of these subpopulations may provide novel approaches for anti-diabetic strategies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 405 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 128
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9771
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