Inhibition spécifique de facteurs de transcription impliqués dans la cancérogenèse : application à NF-KB et STAT3

par Christelle Laguillier

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Rémi Fagard.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Specific inhibition of transcription factors involved in carcinogenesis : application to NF-KappaB and STAT3


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'émergence de tumeurs résulte de la dérégulation de plusieurs fonctions cellulaires, dont les voies impliquant des facteurs transcriptionnels (FTs) clés comme NF-KB et STAT3. L'objectif du travail était l'étude des effets et des mécanismes d'action d'inhibiteurs spécifiques de ces FTs dans des lignées tumorales. L'expression d'un dominant négatif muté de I-KB dans des lignées de lymphocytes B, entraîne une diminution de l'activité de NF-KB et sensibilise les cellules à l'apoptose induite par le TNFα. En revanche, l'inactivation du TNFa par un anticorps monoclonal est sans effet. Les oligonucléotides-leurres (ODNs) peuvent inhiber spécifiquement les FTs en bloquant leur domaine de liaison à l'ADN, ils empêchent ainsi la transcription de leurs gènes cibles. Un ODN, en épingle à cheveux, s'est révélé efficace pour bloquer spécifiquement NF-KB dans le cytoplasme de lignées cellulaires dérivées d'un cancer colorectal (SW480) et d'un cancer mammaire (MCF7), induisant ainsi l'apoptose. Nous avons obtenu des résultats similaires dans les cellules SW480 avec un ODN en épingle à cheveux dirigé contre STAT3. Mais, cet ODN inhibe aussi STAT1 activé protégeant les cellules contre la mort induite par l'interféron y. Cela montre l'importance de l'équilibre entre les formes actives de STAT1 et STAT3 dans l'évolution des cellules SW480 vers la survie ou vers la mort. Nos travaux montrent que l'inhibition spécifique par des ODNs, de FTs impliqués dans la prolifération cellulaire permet d'induire l'apoptose des cellules des lignées tumorales dans lesquelles ces FTs sont activés. La modélisation moléculaire devrait permettre d'augmenter la spécificité des ODNs pour leur cible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (170 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 325 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 122
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.