Inhibition spécifique de facteurs de transcription impliqués dans la cancérogenèse : application à NF-KB et STAT3

par Christelle Laguillier

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Remi Fagard.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'émergence de tumeurs résulte de la dérégulation de plusieurs fonctions cellulaires, dont les voies impliquant des facteurs transcriptionnels (FTs) clés comme NF-KB et STAT3. L'objectif du travail était l'étude des effets et des mécanismes d'action d'inhibiteurs spécifiques de ces FTs dans des lignées tumorales. L'expression d'un dominant négatif muté de I-KB dans des lignées de lymphocytes B, entraîne une diminution de l'activité de NF-KB et sensibilise les cellules à l'apoptose induite par le TNFα. En revanche, l'inactivation du TNFa par un anticorps monoclonal est sans effet. Les oligonucléotides-leurres (ODNs) peuvent inhiber spécifiquement les FTs en bloquant leur domaine de liaison à l'ADN, ils empêchent ainsi la transcription de leurs gènes cibles. Un ODN, en épingle à cheveux, s'est révélé efficace pour bloquer spécifiquement NF-KB dans le cytoplasme de lignées cellulaires dérivées d'un cancer colorectal (SW480) et d'un cancer mammaire (MCF7), induisant ainsi l'apoptose. Nous avons obtenu des résultats similaires dans les cellules SW480 avec un ODN en épingle à cheveux dirigé contre STAT3. Mais, cet ODN inhibe aussi STAT1 activé protégeant les cellules contre la mort induite par l'interféron y. Cela montre l'importance de l'équilibre entre les formes actives de STAT1 et STAT3 dans l'évolution des cellules SW480 vers la survie ou vers la mort. Nos travaux montrent que l'inhibition spécifique par des ODNs, de FTs impliqués dans la prolifération cellulaire permet d'induire l'apoptose des cellules des lignées tumorales dans lesquelles ces FTs sont activés. La modélisation moléculaire devrait permettre d'augmenter la spécificité des ODNs pour leur cible.

  • Titre traduit

    Specific inhibition of transcription factors involved in carcinogenesis : application to NF-KappaB and STAT3


  • Résumé

    The growth of tumour cells results in part from deregulation of several cellular functions, including that of pathways involving key transcriptionnal factors (TFs) such as NF-KB or STAT3. In this work we studied the effects and the mechanism of action of specific inhibitors of NF-KB and STAT3 in tumour cell lines. By expressing a mutated form of I-LB in B cell lines, we observed a decreased NF-KB activity and increased induction of apoptosis by TNFα , on the other hand an antibody to TNFa had no direct effect on these cells. Decoy oligonucleotides (decoy ODN) allow the specific inhibition of the TFs by interacting with their DNA binding region. An NF-KB hairpin decoy ODN specifically blocked NF-KB in a colorectal cancer cell line (SW480) and in a mammary cancer cell line (MCF7), thereby inducing apoptosis of these cells. We obtained identical results in the SW480 cells with a STAT3 hairpin decoy ODN. Interestingly, this decoy ODN also inhibited interferony-activated STAT1 resulting in the protection of the cells against interferony-induced apoptosis. These results suggest that a balance between the levels of activated STAT1 and activated STAT3 play a role in the orientation of the SW480 cells toward proliferation or cell death. Thus, targeting TFs involved in cell proliferation with ODNs can efficiently inhibit them and induce the death of the cancer cell lines in which they are activated. Molecular modelling should allow to increase the specificity of the decoy ODNs for their target.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 325 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 122
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10072
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