Mécanismes moléculaires des interactions ligand-protéine membranaire : étude biophysique d'un récepteur couplé aux protéines G, VPAC1, et du récepteur périphérique des benzodiazépines

par Samuel Murail

Thèse de doctorat en Biophysique moléculaire

Sous la direction de Jean-Michel Neumann.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Molecular mechanism of ligand-membrane protein interaction : biophysical study of a GPCR, VPAC1 and the peripheral-type benzodiazepine receptor


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  • Résumé

    L'objectif général de ces travaux a été de contribuer à élucider les mécanismes moléculaire qui régissent les interactions protéine-ligand dans la membrane. La première protéine concernée est le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) le ligand d'intérêt, le cholestérol. PBR est impliquée dans la biosynthèse des stéroïdes, participant à la translocation du cholestérol de la membrane externe de la mitochondrie à membrane interne. Ne disposant d'aucune information structurale sur PBR, nous nous sommes d'abord intéressés à la structure de PBR en déterminant par RMN la conformation des fragments synthétiques recouvrant les domaines transmembranaires prédits puis en étudiant la protéine recombinante entière par RMN et dichroïsme circulaire. Différentes études couplant mutations modélisations ont ensuite été effectuées, qui ont permis de caractériser l'interaction PB cholestérol et le rôle de résidus clés dans cette interaction. La deuxième partie de la thèse concerne l'interaction du domaine extracellulaire de VPAC un récepteur couplé aux protéines G, avec le neuropeptide vasointestinal (VIP), qui joue un rôle important en physiopathologie humaine. Cette étude est basée sur la construction d'un mode structural par homologie du domaine de VPAC1. En utilisant la conformation du VIP obtenue par RMN et des données expérimentales de photoaffinité, nous avons pu proposer un mode d'interaction VIP-VPAC1 par docking, et caractériser cette interaction par simulation de dynamique moléculaire. Ce travail s'intègre dans la caractérisation des bases moléculaires de reconnaissance du VIP par son récepteur et plus généralement dans la compréhension d processus d'interaction ligand-récepteur dans la famille des RCPG de classe B.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (141 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 123 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 120
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