Nouvelles approches thérapeutiques dans la glycogénose de type 2

par Gaëlle Douillard-Guilloux

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Catherine Caillaud.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Novel therapeutic approach for Glycogene Storage Disorder type 2


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La glycogénose de type II est une maladie liée au déficit en alpha-glucosidase acide. Elle est caractérisée par une accumulation intra-lysosomale de glycogène dans le muscle squelettique, Notre travail a été de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour cette pathologie. Nous avons tout d'abord tenté de moduler la synthèse du glycogène (thérapie par inhibtion de substrat) en inhibant les enzymes clés de sa biosynthèse : la glycogénine (GYG) et la glycogène synthase (GYS), à l'aide de shRNA. Un vecteur viral AAV contenant le shARN-GYS2 a été construit et injecté par voie intramusculaire chez des souris GAA-/- et a permis de réduire l'accumulation du glycogène. Afin de confirmer, une approche par knock-out a été développée. Les souris GAA-/- ont été croisées avec des souris mutées pour la GYS musculaire. Ces souris double KO ne présentent pas d'accumulation de glycogène et leur capacité a exercer une activité musculaire est nettement améliorée par rapport aux souris GAA-/-. Par ailleurs, nous avons également testé la possibilité de développer une immunotolérance vis à vis de l'enzyme recombinante par induction d'un chimérisme après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Nous avons montré le développement d'une tolérance à l'enzymothérapie avec absence totale de production d'anticorps anti-GAA chez les souris ayant reçu les CSH-GAA. En parallèle, afin d'essayer de contre-balancer la production massive d'anticorps anti-GAA, une augmentation de l'expression et de la sécrétion de la GAA a été obtenue sur les cellules musculaires de patients transduites par un vecteur lentiviral contenant le gène de la GAA sous le contrôle d'un promoteur muscle-spécifique fort.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 414 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 119
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