Mise au point d'une plateforme innovante de criblage et développement de nouvelles molécules anti-hépatite C

par Mehdi Lahmar

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Philippe Moullier.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Generation of an innovative drug screening platform and development of novel anti-Hepatitis C molecules


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'objectif de ce projet est de développer des molécules nom/elles, libres d'exploitation et ciblant la polymérase NS5B, la protease NS3 et la protéase/hélicase du virus de l'hépatite C (VHC). Mon travail de thèse a consisté à contribuer au développement d'une plateforme cellulaire innovante dans son concept et radicalement différente de celles existantes. Le système double hybride en levure est utilisé de manière originale afin d'identifier des peptides « 3D-Sensors », sensibles aux changements | de conformation de la cible en présence de ligands connus. Le système est ensuite transféré en cellules humaines afin de développer la plateforme cellulaire « 3D»Screen ». Cette dernière a été validée avec le récepteur à Festrogène alpha (ERα) et a démontré sa sélectivité et sa robustesse. Le criblage d'une chimiotlièque a permis didentifier 7 molécules nouvelles altérant la conformation du récepteur ERα et dotées potentiellement d'un mécanisme d'action original. La polymérase NS5B et la protéine NS3 sont des cibles validées pour le contrôle de la implication du VHC. La plateforme appliquée à la polymérase NS5R à la protease NS3 ainsi qu'à la protéase/hélicase a montré sa pertinence pour Identification de molécules ciblant ces protéines. L'adaptation à un format de criblage à haut débit a permis d'identifier 12 molécules candidates anti-NS5B et 5 composés anti-protéase NS3 confirmées en système replicon. Les propriétés uniques de la plateforme 3D-Screen ont également été exploitées pour prédire l'activité de composés sur un panel de mutants résistants à des inhibiteurs de la polymérase NS5B ou de la protéase NS3 développés par d'autres sociétés et testés en essais cliniques.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (143 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle
  • Annexes : 172 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 113
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