Rôles de hMunc13-4 et Rab27a dans la maturation et l'exocytose des granules cytotoxiques

par Mickaël Menager

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Geneviève de Saint Basile.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Secretory cytotoxic granule maturation and exocytosis require the effector proteins hMunc13-4 and Rab27a


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  • Résumé

    L'étude de différentes pathologies du système immunitaire associée à l'apparition d'un syndrome hémophagocytaire nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la fonction cytotoxique des lymphocytes T CD8+ dans le maintien de l'homéostasie lymphocytaire. Dans pratiquement toutes les pathologies génétiquement caractérisées qui évoluent vers l'apparition d'un syndrome hémophagocytaire, un effecteur de la voie cytotoxique dépendante des granules est mis en cause. C'est le cas en particulier des défauts en protéines hMunc13-4 et Rab27a, impliquées dans l'apparition d'une lymphohistiocytose familiale de type 3 et d'un syndrome de Griscelli. Ce travail permet de montrer que la fonction cytotoxique des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules Natural Killer nécessite la coopération entre deux types d'organelles : les granules cytotoxiques contenant les effecteurs de la lyse (granzymes, Perforine. . ) et des vésicules dîtes « d'exocytose » de type endosomal, véhiculant les effecteurs de Pexocytose (Rab27a et hMunc13-4). Ces résultats suggèrent l'existence d'un phénomène de maturation rapide des granules lytiques, induit par la formation de la synapse immunologique. Nous mettons également en évidence une nouvelle isoforme de Slp2a, Slp2a-hem, interagissant avec la forme active de Rab27a et impliquée dans les processus d'arrimage des vésicules au niveau de la synapse immunologique. Nous montrons l'existence d'une interaction entre hMunc13-4 et Rab27a dans les cellules cytotoxiques, qui coordonnerait les étapes d'arrimage et d'amorçage de la fusion des granules cytotoxiques au niveau de la synapse immunologique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (186 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 366 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 102
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