Modification de l'homéostasie lymphoïde T dans la leucémie prolymphocytaire T

par Emilie Le Toriellec

ThÚse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénÚse

Sous la direction de Marc-Henri Stern.

Soutenue en 2008

Ă  Paris 7 .


  • RĂ©sumĂ©

    La leucĂ©mie prolymphocytaire T humaine est une accumulation monoclonale de lymphocytes T matures, porteurs de deux altĂ©rations gĂ©nĂ©tiques quasi constantes : l'inactivation du gĂšne ATM et la surexpression d'ur oncogĂšne de la famille MTCP1/TCL1. Les souris transgĂ©niques pour MTCP1 dĂ©veloppent une leucĂ©mie similaire Ă  la forme humaine. Cette accumulation est Ă  rapprocher du rĂŽle des molĂ©cules MTCP1/TCL1 dans l'inhibition de l'apoptose induite par l'activation, via l'inhibition des voies PKCΞ et ERK. L'Ă©tude de ces mĂȘmes voies dans des lymphocytes T normaux ou transformĂ©s surexprimant TCL1B, troisiĂšme membre de la famille MTCP1/TCL1, a permis de mettre en Ă©vidence un rĂŽle similaire de TCL1, TCL1B et MTCP1, sur les voies de transduction Ă©tudiĂ©es. Enfin, l'Ă©tude conjointe de la maladie humaine et du modĂšle murin a permis de valider une troisiĂšme altĂ©ration gĂ©nĂ©tique rĂ©currente. En effet, le gĂšne CDKN1B est altĂ©rĂ© de maniĂšre hĂ©mizygote par dĂ©lĂ©tion ou mutation dans plus de 50% des patients. La contribution de l'haploinsuffisance de CDKN1B dans le processus leucĂ©mique a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ©e en gĂ©nĂ©rant des souris MTCP1TG/Cdkn1bâș/⁻, et en montrant le conservation du deuxiĂšme allĂšle fonctionnel de CDKN1B dans les cellules tumorales humaines et murines. L'ensemble de cette Ă©tude a permis de prĂ©ciser la perturbation homĂ©ostatique du compartiment lymphoĂŻde T par les gĂšnes altĂ©rĂ©s dans la leucĂ©mie prolymphocytaire T.

  • Titre traduit

    T lymphoid homeostasis modifications in T prolymphocytic leukemia


  • RĂ©sumĂ©

    T-prolymphocytic leukemia is a mature T cell expansion characterized by two genetic alterations: the ATM gene inactivation and over expression of an oncogene of the MTCP1/TCL1 family. Transgenic mice for MTCP1 develop leukemia similar to the human form. This has to be brought together with the involvement of the MTCP1/TCL1 oncoprotein family in the inhibition of apoptosis induced cell death, by inhibiting PKCΞ and ERK pathways. The study of these pathways in transformed T-cell lines and primary lymphocytes expressing TCL1B, the third member of the MTCP1/TCL1 gene family, highlights a similar role of TCL1, TCL1B and MTCP1 on these pathways. Then, the study of both human and murine leukemia has allowed thĂ© identificatior of a third recurrent alteration. Indeed, the CDKN1B gene is hemizygously altered by deletion or mutation in half of the patients. Furthermore, the role of Cdknlb haplo-insufficiency has been demonstrated in MTCP1TG/Cdkn 1 bâș/⁻animal models, which rapidly develop mono- or oligoclonal T cell expansion, while conserving a wildtype Cdknlb allele. Overall this study characterized more precisely the homeostatic perturbation of the T lymphoid compartment caused by the altered genes in T-cell prolymphocytic leukemia.

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Informations

  • DĂ©tails : 1 vol. (232 f.)
  • Notes : Publication autorisĂ©e par le jury
  • Annexes : 300 rĂ©f.

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  • BibliothĂšque : UniversitĂ© Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. BibliothĂšque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis Ă  condition
  • Cote : TS (2008) 093
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