Rôle de la Nétrine-4 dans l'angiogenèse pathologique

par Esma Lejmi

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Jean Plouët.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Cibler l'angiogenèse constitue une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de plusieurs pathologies. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l'étude du rôle de la Nétrine-4 sur l'angiogenèse pathologique. La Nétrine-4 a été identifiée dans notre laboratoire comme étant un gène surexprimé par les cellules endothéliales activées. Nous avons montré que cette molécule exerce des activités opposées sur les deux types de cellules qui tapissent la paroi vasculaire. En effet, la Nétrine-4 inhibe la migration, la prolifération et l'organisation en structures tubulaires des cellules endothéliales via les récepteurs Néogénine et UncSB. Inversement, la Nétrine-4 stimule la migration des cellules musculaires lisses via les récepteurs DCC et UncSD et augmentent la couverture des réseaux endothéliaux par les cellules murales. In vivo, la Nétrine-4 présente une activité anti-angiogénique sur trois modèles différents. Elle inhibe l'angiogenèse dans un modèle d'implant de matrigel, réduit la néovascularisation choroïdienne induite par un impact laser et retarde la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe de cellules tumorales. Ce retard de croissance s'accompagne d'une diminution de la densité vasculaire et d'une augmentation de la couverture péricytaire. La Nétrine-4 est un facteur anti-angiogénique qui peut contribuer à la maturation des vaisseaux tumoraux à la fois par l'inhibition des cellules endothéliales angiogéniques et la maturation des péricytes tumoraux. Il s'agit donc d'une cible thérapeutique originale. Qui pourrait favoriser la diffusion des agents de chimiothérapie en augmentant la perfusion des vaisseaux normalisés.

  • Titre traduit

    Netrin-4 and pathological angiogenesis


  • Résumé

    Inhibition of angiogenesis is a promising way for treatment of many diseases. To study the adaptation to angiogenesis, we compared gene expression patterns in endothelial cells (EC) after long term exposure to vascular endothelial growth factor (VEGF) or vehicle alone. We focused our search to anti-angiogenic genes up-regulated in angiogenic EC. We found that VEGF induced selectively in EC the overexpression of netrin-4 (N4). The Netrin family members (N1, N3, N4) can bind to two distinct classes of death receptors namely DCC/Neogenin and UncSA, B, C, D. We showed that Netrin-4 has opposite effects on endothelial cells and mural cells. Netrin-4 inhibits endothelial cells proliferation migration and tubologenesis through binding to Neogenin and recruitment of UncSB; and induces mural cells migration and endothelial cells coverage in a coculture model through binding to DCC and UncSD. In vivo, Netrin-4 significantly reduced pathological angiogenesis in matrigel and laser-induced choroïdal neovascularization models. Moreover, Netrin-4 overexpression delayed tumor angiogenesis in a model of subcutaneous xenograft. Immunohistochemistry analysis of tumor sections showed a decrease of vessels density and an increase of pericytes coverage. We propose that Netrin-4 acts as an anti-angiogenic factor which can normalize tumor vasculature to make it more efficient for drug delivery.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (109 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 199 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 089
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11073
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