Génétique somatique et oncogenèse des leucémies aiguës lymphoblastiques T

par Emmanuelle Clappier

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Jean Soulier.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant les caractéristiques de précurseurs lymphoïdes thymiques bloqués dans leur différenciation. La mise en évidence et la caractérisation des remaniements/mutations somatiques du génome, permettant d'identifier des gènes dérégulés, constitue une étape majeure pour progresser dans la compréhension des mécanismes de leucémogenèse et l'identification des voies biologiques critiques des cellules tumorales. Nous avons entrepris un crible des remaniements génomiques à partir d'une grande série de cas de LAL-T annotés pour l'immunophénotype et l'expression des principaux oncogènes (TAL1, TLX1, TLX3, LMO2. . . ). Deux approches génétiques pan-génomes ont été utilisées : i) un criblage par FISH des translocations associées aux gènes du TCR puis l'identification des régions partenaires par clonage par PCR cerclée, ii) un profilage chromosomique par CGH-array à la recherche de délétîons ou duplications cryptiques. Nous avons ainsi identifié plusieurs nouveaux remaniements récurrents des LAL-T et montré qu'ils dérégulaient l'expression de gènes importants pour la différenciation thymique : les gènes HOXA, Cycline D2 et C-MYB. Ces anomalies ont été intégrées dans un vaste portrait moléculaire des LAL-T établi par une analyse de données d'expression à large échelle. De nouveaux sous-types oncogéniques ont été définis, notamment un groupe HOXA incluant les cas avec translocations TCRB-HOXA ou microdélétion SET-NUP214, et un sous-type homogène de leucémies T du très jeune enfant associé à la translocation TCRB-MYB.

  • Titre traduit

    Genomics rearrangement and oncogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemias


  • Résumé

    T-cell acute lymphoblastic leukemia are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. Identification and characterization of somatic rearrangements/mutations of the genome is a major step for leukemogenesïs mechanisms understanding and identification of the critical biological pathways of tumoral cells. We performed a screen for genomic rearrangements in a series of adult and pediatric T-ALL cases annotated for immunophenotypic data and expression of known oncogenes (TAL1, TLX1, TLX3, LMO2. . . ). Two genome-wide approaches were used: i) FISH screening for TCR-mediated translocations and breakpoint doning using cirded-PCR to identify partner sequences, ii) genomic profiling using array-CGH in a search for cryptic deletions or duplications. We thus identified several new recurrent rearrangements of T-ALL and showed that they lead to dysregulated expression of genes critical for thymic differentation: HOXA, Cylin D2 and C-MYB gènes. These abnormalities were included in a general molecular portrait of T-ALL performed by lange-scale gene expression analysis. Importantly, new oncogenic subtypes were defined, including a HOXA-group including cases with TCRB-HOXA translocation and SET-NUP214 microdeletion, and a homogeneous subtype of T-cell leukemias in very young children with TCRB-MYB translocation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (208 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 252 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 087
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