Mécanisme moléculaires de l'acquisition d'une résistance à l'apoptose induite par TRAIL et à l'anoïkis par des cellules humaines coliques métastatiques

par Olivia Ndozangue-Touriguine

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'apoptose est un processus essentiel participant au développement et à l'homéostasie des organismes multicellulaires. Une résistance acquise à l'apoptose est une caractéristique de presque tous les cancers et cette résistance augmente au fur et à mesure de la progression tumorale et de la formation de métastases. La plupart des agents anti-cancéreux agissent en induisant l'apoptose dans les cellules tumorales. Leur efficacité est donc en partie tributaire des voies de signalisation apoptotique. Ainsi, l'insensibilité à l'apoptose peut être la cause de l'échec de thérapies anti-tumorales. L'objectif de notre travail a été d'identifier les mécanismes moléculaires de résistance acquise à l'apoptose induite par TRAIL et à l'anoïkis, une forme physiologique d'apoptose qui survient normalement lorsqu'une cellule se détache de son tissu d'origine perdant tout contact avec la matrice extracellulaire. Nos résultats indiquent que les cellules SW620 ont développé une double résistance afin d'échapper à l'apoptose induite par TRAIL : un blocage mitochondrial qui empêche la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale et suite à une conversion en cellules de type I, une augmentation de l'expression de XIAP qui au niveau du cytosol inhibe la maturation de la caspase-3 et donc bloque la voie de signalisation apoptotique de type I. Les mécanismes de résistance à l'anoïkis des cellules SW620 sont différents et semblent impliquer des tyrosine phosphorylations de la protéine transmembranaire CDCP1 par une ou des kinases de la famille Src.

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms of human metastatic colon carcinoma cells acquired resistance to trail-induced apoptosis and to anoïkis


  • Résumé

    Apoptosis is an essential process involved in thé development and homeostasis of multicellular organisms. Acquired résistance to apoptosis is a hallmark of almost ail cancers and this résistance increases during tumor progression and metastasis formation. Most anticancer agents act by inducing apoptosis of tumor cells. Therefore, their efficiency relies in part on intact cell death signaling pathways. Thus, an insensitivity to apoptosis can underly antitumor therapies failure. Using a pair of isogenic colon carcinoma cells, SW480 and SW620, issued respectively from the primary tumor and a lymph node metastasis, we aimed at identifying thé molecular mechanisms responsible for thé acquired résistance of metastatic cells to TRAIL-induced apoptosis and to anoïkis, a physiologically relevant form of apoptosis that occurs when normal cells loose contact with the extracellular matrix. Our results indicate that SW620 cells have developed a dual résistance to TRAIL-induced apoptosis: a block at the level of the mitochondria and, after a conversion to a type I pathway, an increased expression of XIAP which inhibits this pathway. The mechanisms implicated in anoïkis résistance are different and seems to give a crucial role to tyrosine phosphorylation of the transmembrane protein CDCP1 by Src family kinase.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 428 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 083
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