Modification génétique du tropisme des vecteurs adénoviraux : amélioration du ciblage et réduction de la toxicité

par Frédéric Vigant

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Karim Benihoud.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Genetic modification of adenoviral vectors tropism : enhanced targeting and decreased toxicity


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  • Résumé

    Afin de reduire le tropisme hepatique des vecteurs derives de l'adenovirus (ad) mais egalement de doter ces derniers d'une nouvelle voie d'entree, nous avons construit et caracterise differents vecteurs ad modifies dans deux des proteines majeures de capside, la fibre et l'hexon. Les ad construits nous ont permis de mettre en evidence de nouvelles interactions entre les proteines de capside fibre et hexon et certains facteurs sanguins jouant un role dans l'infection des hepatocytes par l'ad in vivo. En effet, nous avons observe que la modification d'une region hypervariable de l'hexon, bien que ne modifiant pas la capture hepatique de l'ads, abolit sa capacite a infecter les hepatocytes via l'utilisation de facteurs sanguins. Nous avons egalement montre que le pseudotypage de l'ads par la fibre d'un ad3 conduisait a un phenotype similaire. Ainsi, la modification des proteines de capside fibre et hexon permet de reduire fortement la transduction des hepatocytes mais egalement la toxicite associee. Nous avons egalement montre que l'insertion dans l'hexon d'un ligand interagissant avec les recepteurs au tgf-beta permettait d'ameliorer le transfert de gene par les ad dans de nombreux types tumoraux in vitro et in vivo, mais egalement dans des cellules musculaires in vitro. Comme precedemment, la modification de l'hexon par ce motif de reciblage entraine une diminution de la transduction des hepatocytes in vivo et une toxicite reduite par rapport a des vecteurs a capside sauvage. La distribution de ces vecteurs dans les autres organes reste cependant inchangee.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (207 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 386 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 078
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