Studies on the mechanisms that allow the Espstein-Bar virus encoded EBNA1 to evade immune recognition

par Chrysoula Daskalogianni

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Etude des mécanismes moléculaires permettant à la protéine EBNA1 du virus Epstein-Barr d'échapper au système immunitaire


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  • Résumé

    La protéine EBNA1, codée par le virus Epstein-Barr (EBV), est la seule protéine virale exprimée dans toutes les tumeurs malignes associées à EBV, et représente donc une cible importante pour la thérapie antitumorale. Bien qu'EBNA1 soit un antigène du « non-soi », le système immunitaire ne parvient pas à détruire les cellules tumorales l'exprimant. EBNA1 échappe au système immunitaire grâce à une séquence répétée de glycines et d'alanines (GAr) proche de la région N-terminale d'EBNA1. Cette répétition a la double capacité de contrôler la synthèse et la dégradation protéique en agissant en cis. Notre recherche est centrée sur la mise en évidence des mécanismes moléculaires à la base de ce double effet de GAr afin de mieux comprendre comment EBNA1 évite la présentation antigénique via la voie du CMH de classe I. Nous avons étudié les effets de GAr sur la voie ubiquitine-protéasome et avons conclu que GAr est un régulateur position- et substrat-dépendant du protéasome 26S. Dans les cas où le GAr protège le substrat de la dégradation 26S-dépendant, il provoque la dégradation partielle d'une petite fraction du substrat. Nous montrons que cette dégradation partielle est probablement due à une activité endoprotéolytique du protéasome causée par le GAr qui interfère avec l'activité de dépliage du 19S. Nous avons aussi étudié l'effet de GAr sur la synthèse des protéines. Nous démontrons que GAr affecte l'étape d'initiation de la traduction de PARNm, afin de réduire la production de peptides antigéniques précurseurs à partir de l'ensemble de PARNm. Ce mécanisme, utilisé par la protéine EBNA1 d'EBV, est probablement aussi appliqué par d'autres virus grâce à des structures des ARNm dans les régions 5' UTR.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (138 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 282 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 066
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