Rôle du facteur de réponse au sérum dans le remodelage cardiaque post-natal chez la souris

par Guillaume Gary-Bobo

Thèse de doctorat en Génomes et protéines

Sous la direction de Zhenlin Li.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le Facteur de Réponse au Sérum (SRF) est impliqué dans la transcription de nombreux gènes musculaires, la différenciation et la fonction cardiaque. Deux modèles murins de délétion conditionnelle de SRF (Srf-flex2neo) ont été obtenus (délétion totale : aMHC-MerCreMer Sf/Sf et délétion partielle : Desmine-Cre Sf/Sf). Le premier modèle entraîne une diminution importante de l'expression des protéines contractiles cardiaques, et conduit à une cardiomyopathie dilatée, une insuffisance cardiaque et à la mort de l'animal. Le second modèle permet une expression mosaïque de SRF qui touche 50% des cardiomyocytes. La survie des mutants est altérée, la moitié meurt avant l'âge de 3 mois en développant une hypertrophie ventriculaire avec insuffisance cardiaque. Le ventricule gauche comporte des cardiomyocytes atrophiques et une désorganisation tissulaire avec des lésions focales fibreuses. Deux populations cellulaires sont observées : des cardiomyocytes SRF négatif (atrophiques) et SRF positif (hypertrophiques), leur hétérogénéité morphologique est responsable de l'apparition des lésions focales. Une étude sur les effets thérapeutiques d'une surexpression de l'Insulin Growth-like Factor (mlGF1) montre que mlGF1 est capable d'améliorer le phénotype des mutants Desmine⁻/⁻ mais pas celui des mutants Desmine-Cre Sf/Sf suggérant que SRF est un médiateur important de l'action de mlGF1. L'ensemble de ces résultats montre que SRF est nécessaire au fonctionnement cardiaque adulte et qu'il a un rôle central dans les mécanismes de remodelage des cardiomyocytes en réponse au stress mécanique

  • Titre traduit

    Role of serum response factor in postnatal cardiac remodeling in the mouse


  • Résumé

    Serum response factor (SRF) is involved in the transcription of numerous muscle-specific genes, differentiation and cardiac function. Two mouse models (Srf-flex2neo) have been obtained by the conditional deletion of SRF (total deletion: aMHC-MerCreMer Sf/Sf and partial deletion: Desmin-Cre Sf/Sf). The first model brings about a significant decrease in the expression of cardiac contractile proteins and leads to dilated cardiomyopathy, congestive heart failure and finally death of the animal. The second model allows the mosaic expression of SRF, observed in about 50% of cardiomyocytes. The survival of the mutants is affected with half of the population dying before the age of 3 months following the development of a ventricular hypertrophy with congestive heart failure. Atrophic cardiomyocytes and tissue disorganization with focal fibrous lesions are found in the left ventricle. Two cellular populations are observed: SRF négative (atrophie) and SRF positive (hypertrophic) cardiomyocytes, their morphological heterogeneity being responsible for the appearance of focal lesions. Study on the therapeutic effects of overexpression of insulin growth-like factor (mlGF1) show that mlGF1 is capable of improving the phenotypic defects of mutants Desmine ⁻/⁻ but not those of mutants Desmine-Cre Sf/Sf, suggesting that SRF is an important mediator of the action of mlGFl Together these results show that SRF is necessary for adult cardiac function and that it has a central role in the mechanisms of cardiomyocyte remodeling in response to mechanical stress.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 238 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 063
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