Paraparésie Spastique Tropicale/Myélopathie Associée à HTLV-1 : mécanismes de rupture de la barrière hémato-encéphalique et interventions thérapeutiques

par Philippe Afonso

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Pierre-Emmanuel Ceccaldi .

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le retrovirus humain t-lymphotrope de type 1 (htlv-1) est l'agent etiologique d'une maladie neurodegenerative appelee paraparesie spastique tropicale / myelopathie associee a htlv-1 (tsp/ham). La tsp/ham est associee a la presence d'infiltrats lymphocytaires dans le systeme nerveux central (snc) et de proteines seriques dans le parenchyme nerveux. Le snc est normalement isole du reste de l'organisme par la barriere hemato-encephalique (bhe). La bhe est constituee de 3 types cellulaires : les astrocytes, les pericytes et les cellules endotheliales. Ces dernieres forment un capillaire continu et sont associees entre elles par des jonctions serrees. La bhe est alteree au cours de la tsp/ham. Aucun traitement s'opposant efficacement a la progression de la tsp/ham n'existe. Recemment une etude utilisant le valproate, un inhibiteur d'histones deacetylases, a ete rapportee. Ce traitement a permis une reduction importante de la charge provirale chez les individus infectes. Cependant les premiers jours de la therapie s'accompagnent d'une augmentation transitoire de la charge provirale et d'une aggravation transitoire du statut clinique du patient. Nous avons etudie les mecanismes a l'origine de la rupture de la bhe au cours de l'infection par htlv-1 in vitro. Nous avons ainsi demontre l'importance des cytokines secretees par les lymphocytes infectes et l'impact de l'infection des cellules endotheliales par htlv-1 sur l'integrite de la bhe. Puis, dans un modele simien, nous avons defini l'effet combine du valproate et de l'azt sur la charge provirale des animaux infectes naturellement pas stlv-1, l'homologue simien de htlv-1.

  • Titre traduit

    Htlv-1-associated myelopathy / tropical spastic paraparesis : blood-brain barrier disruption mechanisms and therapeutic trial


  • Résumé

    Ham/tsp (htlv-1 associated myelopathy / tropical spastic paraparesis) is a neurodegenerative disease associated with htlv-1 infection. During ham/tsp, massive lymphocytic infiltration in the central nervous system (cns) has been reported, accompanied by plasma protein leakage. The blood-brain barrier (bbb) restricts exchanges between the cns and the blood. The bbb is composed by three cell types : astrocytes, pericytes and endothelial cells. These latter are sealed with tight junctions and form a continuous endothelium. Bbb integrity is compromised during ham/tsp. No treatment is available to prevent the progression of the disease. A recent study performed on htlv-1 ham/tsp patients demonstrated that valproate (an inhibitor of histone deacetylases) treatment causes a remarkable reduction of the htlv-1 proviral load. However, a transient and significant increase of the proviral load, combined with adverse clinical effects, was also observed in the patients after few days of treatment. We first studied the cellular and molecular mechanisms of bbb disruption by htlv-1 in an in vitro model. We demonstrated the importance of the cytokines secreted by infected lymphocytes and the consequences of the infection of the endothelial cells on bbb integrity. We also tested, in a simian model, the combinatory effect of valproate and azt on the proviral load of stlv-1 infected animals, the simian counter part of htlv-1.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (198 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 327 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 059
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