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des thèses françaises
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Rôle du domaine SH3 C-terminal dans l'adressage fonctionnel au noyau du proto-oncogène Vav1
| Auteur / Autrice : | Nathalie Perrault-Moreau |
| Direction : | Nadine Varin-Blank |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Thérapeutiques biotechnologiques |
| Date : | Soutenance en 2008 |
| Etablissement(s) : | Paris 7 |
Résumé
Vav1 est un proto-oncogène d'expression hématopoïétique stricte, qui contient différents domaines structuraux lui conférant un rôle de facteur d'échange pour les petites protéines G de la famille Rhô (cassette DH/PH) mais également un rôle d'adaptateur protéique (deux domaines SH3 et un domaine SH2). Vavl joue ainsi un rôle essentiel dans la signalisation de nombreux récepteurs aboutissant à la réorganisation du cytosquelette d'actine et à l'activation de facteurs transcriptionnels tels que API, NFAT ou NFkB. Nos travaux antérieurs ont décrit qu'au cours d'une stimulation prolongée du Récepteur de haute affinité pour les IgE, Vavl est retrouvé dans le noyau où il participe aux complexes transcriptionnels NFAT/API et NFicB. Le domaine CSH3 est impliqué dans le rôle nucléaire de Vav ; sa délétion génère un mutant exprimé dans le noyau mais inhibiteur pour la formation des complexes transcriptionnels capables de lier l'ADN. Ce travail de doctorat a permis de préciser l'implication du domaine CSH3 de Vavl dans la formation d'une structure conformationelle qui intervient, du fait de sa liaison aux protéines de la famille ERM, dans la localisation de Vavl ainsi que dans la déphosphorylation des ERM. Par ailleurs, nous avons démontré que Vavl participe à l'activation de plusieurs voies dont celle de Rac/JNK conduisant à l'activation des facteurs API, mais qu'il intervient également directement au sein des complexes transcriptionnels. Nous avons ainsi démontré un rôle adaptateur nucléaire de Vavl qui permet la liaison des protéines Ku70 et Ku86 aux complexes transcriptionnels NFAT/AP1 facilitant la formation d'un complexe actif sur le promoteur de PIL2.