Expansion in vivo des cellules génétiquement corrigées et sécurité oncongénique : application a la thérapie génique des hémoglobinopathies

par Floriane Fusil

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Yves Beuzard.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    In vivo expansion of genetically modified cells and oncogenic safety : application to the gene therapy of hemoglobinopathies


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  • Résumé

    La thérapie génique par transplantation de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées peut constituer une thérapeutique idéale pour les patients atteints de maladies génétiques du système sanguin. Cette méthode a été validée entre autres par des résultats précliniques probants dans des modèles murins de β-thalassémie. Deux problèmes associés au transfert de gène dans les cellules hématopoïétiques doivent être résolus: 1) réduire le conditionnement toxique préalable à la greffe ; 2) évaluer et minimiser les risques de mutagenèse insertionnelle. En l'absence d'avantage sélectif spontané, aucun bénéfice thérapeutique ne peut être observé sans conditionnement myéloablatif. Deux systèmes, basés sur l'érythropoïétine et son récepteur, dont le but est d'amplifier in vivo les cellules érythroïdes génétiquement corrigées ont été évalués: une forme membranaire de l'érythropoïétine et un récepteur tronqué. Pour favoriser la prolifération des cellules érythroïdes modifiées, l'expression de l'érythropoïétine membranaire doit être réduite et se produire à un stade de différenciation érythroïde tardif. L'expression érythroïde du récepteur tronqué permet d'augmenter in fine la proportion de globules rouges corrigés. L'expansion est régulée de manière physiologique, par la concentration plasmatique d'Epo, elle-même corrélée au degré de correction de la pathologie. Ceci reflète un phénomène de contrôle physiologique de l'homéostasie hématopoïétique. La sécurité oncogénique d'un vecteur lentiviral (utilisé en clinique), produisant la chaîne p-globine thérapeutique, a été évaluée dans un modèle transgénique pour l'oncogène Spi1, prédisposé au développement d'érythroleucémies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (274 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 854 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 052
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