Cystathionine Bêta-Synthase et trisomie 21 : identification, synthèse et évaluation d'inhibiteurs pyridaziniques

par Delphine Girard

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Lionel Lelièvre.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .


  • Résumé

    La présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21 dans le génome provoque des anomalies rassemblées sous le terme de syndrome de Down ou trisomie 21. La Cystathionine Bêta-Synthase (CBS), dont le gène se situe en 21q22 du chromosome 21, se situe au croisement des voies de transméthylation et de transsulfuration. D'autre part, elle est responsable de la production de sulfure d'hydrogène (H₂S), un gaz neurotransmetteur. Une surproduction de ce gaz est montrée chez des patients atteints de trisomie 21. Tenant compte de ces observations, l'hypothèse suivante a éte�� avancée : l'inhibition réversible de la surexpression de la CBS pourrait-elle limiter les désordres métaboliques à l'origine du retard mental des patients atteints de trisomie 21 ? L'objectif de cette thèse a été de concevoir des inhibiteurs de l'activité de la CBS. Dans ce but, noui avons mis en place un dosage de l'activité de production de H₂S par la CBS qui nous a permis de valider l'efficacité de quelques molécules issues du criblage de plus de 7000 molécules réalisé au laboratoire. Notre travail a ensuite consisté à synthétiser des analogues structuraux de trois touche* et à évaluer leur efficacité sur la CBS. Malheureusement, parmi la soixantaine de composés testés, aucun n'a manifesté d'affinité supérieure à celle des « hits » de départ.

  • Titre traduit

    Cystahionine beta-synthase and down syndrom : identification, synthesis and evaluation of pyridazinic inhibitors


  • Résumé

    The additional presence of a copy of chromosome 21 in the genome causes anomalies gathered under the term of Down syndrome (DS) or trisomy 21. Cystathionine Beta-Synthase (CBS), gene of which has been mapped to chromosome 21q22, stays at the crossroads of transmethylation and transsulfuration pathways. In addition, it is responsible for the production of hydrogen sulphide (H₂S), a neurotransmitter gas. An overproduction of H₂S is shown among patients with DS. Therefore, the following assumption was advanced: could the reversible inhibition of CBS overexpession limit the metabolic disorders at the origin of mental retardation of patients with DS? This work aimed at the identification of inhibitors of CBS activity. For that, we set up a test of H₂S-forming activity of CBS which enabled us to validate the effectiveness of some molecules resulting from the screening of more than 7000 molecules. Then our work consisted in synthesizing structural analogs of three hits and evaluating their effectiveness on CBS activity. Unfortunately, among the about sixty tested compounds, none of them showed affinity higher than that of the first molecules found.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 116 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 039
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