Cystathionine Bêta-Synthase et trisomie 21 : identification, synthèse et évaluation d'inhibiteurs pyridaziniques

par Delphine Girard

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Lionel Lelièvre.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Cystahionine beta-synthase and down syndrom : identification, synthesis and evaluation of pyridazinic inhibitors


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  • Résumé

    La présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21 dans le génome provoque des anomalies rassemblées sous le terme de syndrome de Down ou trisomie 21. La Cystathionine Bêta-Synthase (CBS), dont le gène se situe en 21q22 du chromosome 21, se situe au croisement des voies de transméthylation et de transsulfuration. D'autre part, elle est responsable de la production de sulfure d'hydrogène (H₂S), un gaz neurotransmetteur. Une surproduction de ce gaz est montrée chez des patients atteints de trisomie 21. Tenant compte de ces observations, l'hypothèse suivante a été avancée : l'inhibition réversible de la surexpression de la CBS pourrait-elle limiter les désordres métaboliques à l'origine du retard mental des patients atteints de trisomie 21 ? L'objectif de cette thèse a été de concevoir des inhibiteurs de l'activité de la CBS. Dans ce but, noui avons mis en place un dosage de l'activité de production de H₂S par la CBS qui nous a permis de valider l'efficacité de quelques molécules issues du criblage de plus de 7000 molécules réalisé au laboratoire. Notre travail a ensuite consisté à synthétiser des analogues structuraux de trois touche* et à évaluer leur efficacité sur la CBS. Malheureusement, parmi la soixantaine de composés testés, aucun n'a manifesté d'affinité supérieure à celle des « hits » de départ.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 116 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 039
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