Etudes des mécanismes moléculaires et cellulaires précoces de la réponse à la chimiothérapie dans les cancers du sein

par Mariana Varna

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Philippe Bertheau et de Vlad Artenie.

Soutenue en 2008

à Paris 7 , en partenariat avec Universitatea Alexandru Ioan Cuza (Iaşi, Roumanie) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les cancers du sein localement avancés ont une évolution très péjorative et sont traités par une chimiothérapie première suivie par une chirurgie. Chez 80 patientes, des réponses complètes histologiques ont été observées après traitement dose-intense associant épirubicine et cyclophosphamide uniquement dans des tumeurs avec mutation de TP53. Nous avons fait l'hypothèse que ces tumeurs pourraient accumuler des anomalies génétiques qui conduiraient à des phénomènes de catastrophe mitotique. Analysant 29 échantillons tumoraux humains, nous avons montré l'apparition de remaniements génétiques après le traitement. Toutefois, ces changements n'étaient pas liés au statut de TP53. Ces modifications de profils génomiques après traitement pourraient être dues à une sélection clonale induite par le traitement. Nous avons aussi analysé sur trois modèles de xénogreffe de cancer du sein avec ou sans mutation de TP53, les phénomènes de prolifération, de sénescence et d'apoptose avant et après le traitement. Nous avons montré une induction d'un phénotype « senescence-like » dans une tumeur sans mutation de TP53. P53 non muté était un puissant inducteur de l'arrêt du cycle cellulaire dans certaines cellules tumorales, mais aussi d'apoptose dans d'autres cellules tumorales. Les tumeurs TP53 mutées n'ont pas montré un phénotype sénescent, mais comportaient une forte augmentation de mitoses anormales, confirmant ainsi notre modèle où ces tumeurs accumuleraient des catastrophes mitotiques

  • Titre traduit

    Study of tearly molecular and cellular mechanisms of response to chemotherapy in breast cancer


  • Résumé

    Locally advanced breast cancers have a poor prognosis and are treated by first line chemotherapy followed by surgery. Among 80 patients, histological complete responses after dose-intense epirubicin / cyclophosphamide treatment were observed only 7P53 mutated tumors. We hypothesised that these tumors could accumulate genetic abnormalities that would lead to mitotic catastrophe. Analyzing 29 human tumor samples we showed genetic alterations that appeared after treatment. However, these changes were not linked to TP53 status. These genomic changes could be due to treatment-induced clonal selection. We also analyzed on three breast cancer xenograft models the proliferation, senescence and apoptosis, before and after treatment. We showed the induction of senescence-like phenotype in one tumor without TP53 mutation. Normal p53 was a powerful inducer of cell cycle arrest in some tumor cells, and of apoptosis in other tumor cells. TP53 mutated tumors did not show a senescence like phenotype, but contained an increased number of abnormal mitoses, in line with our hypothesis where these tumors would accumulate mitotic catastrophes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 364 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 029
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