Etude de la sensibilité de la résistance au PEP005, un nouveau modulateur de PKC, seul et en combinaison aux agent cytotoxiques classiques dans les lignées cancéreuses humaines : implication de la transition-épithélio-mésenchymateuse dans la résistance au PEP005

par Aïda Ghoul

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Eric Raymond.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Studies of the sensibility and the resistance to PEP005, a novel PKC modulators, alone and in combination with cytotoxic agents in human tumors cells line : implication of epithelial-to-mesenchymal transition in resistance to PEP005


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Dans cette thèse, nous étudions les mécanismes d'action et de résistance aux modulateurs des PKCs dont le PEP005 sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines. Dans la lignée la plus sensible d'origine colique, Colo205-S, PEP005 induit l'apoptose par des mécanismes impliquant la phosphorylation de PKCδ et l'activation de la voie de Raf1, ERK1 / 2 MAPK et p38 MAPK et induit l'inhibition de PKCα et de la voie de signalisation de PI3K/AKT. En combinaison, PEP005 induit des modifications du cycle cellulaire responsables d'effets synergiques avec d'autres cytotoxiques dépendants de la séquence d'administration. Nous avons ensuite établi une lignée cellulaire résistante au PEP005, Colo205-R. Colo205-R est 300 fois plus résistante et est plus invasive que Colo205-S. Colo205-R est également résistante à d'autres modulateurs de PKCs incluant PMA, bryostatine, bistratene A et staurosporine. Les changements observés dans Colo205-R sont évocateurs d'une transition mésenchymateuse qui a été confirmée par l'augmentation de l'expression de Snaill/2, vimentine, ET-1, TWIST, TGFB1 et la diminution de l'expression de gènes de différenciation épithéliale incluant la E-cadherine, la Claudine 4, la mucinel et la connexine 32. Nous avons observé une forte corrélation entre l'expression de l'ET-1 et la résistance au PEP005. En outre, l'inhibition de l'ET-1 restaure la sensibilité au PEP005, alors que la pré-exposition de Colo205-S à l'ET-1 exogène diminue sa sensibilité. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes d'action et de résistances aux PEP005 et devraient être utiles aux prochains essais cliniques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (116 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 125 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 028
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