Etude de la physiopathologie de la polyglobulie de Vaquez : recherche d' anomalies dans la transduction du signal : Identification d'une mutation clonale de JAK2

par Valérie Ugo

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Nicole Casadevall.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Study of the physiopathology of polycytemia verasearch for signalling abnormalities : identification of a clonal mutation of jak2


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  • Résumé

    La polyglobulie de Vaquez (PV) est un syndrome myéloprolifératif correspondant à une maladie acquise de la cellule souche hématopoïétique. Les progéniteurs érythroblastiques de PV présentent des anomalies de réponse aux cytokines. L'objectif principal de notre travail était de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans ces anomalies de réponse. Nous avons mis au point d'un système de culture permettant l'étude in vitro des précurseurs érythroblastiques purifie��s. Les résultats obtenus ont montré que l'existence d'une différenciation érythroblastique terminale en l'absence d'érythropoïétine est l'anomalie principale dans la PV. En ajoutant des inhibiteurs biochimiques des différentes voies de transduction du signal, nous avons montré que les voies JAK2-STAT5, PI3-kinase, et Src kinases étaient nécessaires impliquées. Nous avons ensuite montré que l'inhibition de spécifique de JAK2 entraînait une diminution de la différenciation indépendante de l'Epo et qu'il existait une phosphorylation prolongée de JAK2 après sevrage en cytokines chez les PV. Enfin, le séquençage de JAK2 a révélé une mutation ponctuelle présente plus de 80% des cas de PV, et dans 30-50% des syndromes myéloprolifératifs bcr-abl négatifs. Des expériences de transfection du gène muté ont montré responsabilité de cette mutation dans l'indépendance aux cytokines et le développement d'une polyglobulie. La découverte de la mutation JAK V617F représente une avancée importante dans la compréhension de la physiopathologie de la PV. Nos résultats permettent le développement de modèles cellulaires et animaux de la maladie et ouvrent des perspectives pour le diagnostic et le traitement.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (210 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 488 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 017
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