Le substrat de ERK IEX-1 est un inhibiteur général des phosphatases PP2A de la famille B56 impliqué dans la signalisation TPO

par Géraldine Boy-Rocher

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Françoise Porteu.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    ˜The œERK substrate IEX-1 is a general inhibitor of the B56-containing PP2A phosphatases involved in TPO signaling


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  • Résumé

    La voie ERK joue un rôle important dans les fonctions de la TPO. L'équipe avait isolé le gène précoce IEX-1 en tant que substrat de ERK en réponse à la TPO et démontré une régulation réciproque des activités de ces deux protéines : IEX-1 phosphorylée par ERK acquiert une fonction anti-apoptotique ; IEX-1 en liant ERK, maintien son activation. Ce denier effet est du à la capacité de IEX-1 d'inhiber de façon spécifique la famille des phosphatases PP2A contenant les sous-unités régulatrices B56 (PP2A-B56). IEX-1 inhibe PP2A-B56 en permettant la phosphorylation de la sous-unité B56 par ERK ce qui conduit à la dissociation de la sous-unité catalytique de l'enzyme. Ces résultats suggéraient que IEX-1 pourrait séquestrer les sous-unités B56 de PP2A, les empêchant d'agir sur d'autres substrats. En effet, nous avons observé que IEX-1 bloque la déphosphorylation d'Akt sur Ser473 et Thr308 et augmente son activité kinase. Akt est une cible des PP2A-B56. En effet, la surexpression de sous-unités B56 entraîne une diminution de la phosphorylation d'Akt sur Ser4723 et Thr308. L'effet inverse est retrouvé en utilisant les siRNA dirigés contre B56β et γ. Les PP2A-B56 reversent l'effet de IEX-1 sur Akt. En utilisant des mutants dominant-négatifs de ERK et des mutants de phosphorylation de B56, nous avons montré que l'effet de IEX-1 sur Akt est dépendant de la phosphorylation de B56 par ERK. IEX-1 maintien donc l'activation d'Akt et de ERK par le même mécanisme. Ces résultats montrent que IEX-1 agit comme un inhibiteur cellulaire général des PP2A-B56et identifient un nouveau substrat des PP2A-B56 ainsi qu'une nouvelle coopération entre les voies ERK et Akt. Dans les cellules UT7-Mpl, IEX-1 est induit spécifiquement par la TPO, mais pas par l'EPO ou le GM-CSF, et participe au maintien de l'activation de ERK et Akt en réponse à cette cytokine. IEX-1 est aussi exprimée dans les CSH CD34+CD38- puis au cours de la différenciation des mégacaryocytes. Le nombre et la taille des CFC ainsi que la fréquence des LTC-IC sont augmentés lorsque IEX-1 est surexprimée par infection lentivirale dans les cellules CD34+ de sang de cordon ombilical. Des résultats préliminaires montrent que la surexpression de IEX-1 pourrait compenser de façon spécifique l'absence de TPO pour la prolifération des cellules CD34+. Par contre, la surexpression de IEX-1 n'a pas d'effet sur la différenciation mégacaryocytaire. Ces résultats suggèrent que IEX-1 et la famille des PP2A-B56 pourraient jouer un rôle unique dans les capacités de la TPO à maintenir le compartiment des CSH.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 150 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 003
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