Rôle du récepteur FLT3 dans la pathogenèse des leucémies associées aux réarrangements du gène MLL ou à la surexpression des gènes HOXA9 et MEIS1

par Stéphanie Albouhair

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Catherine Lavau.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Role of FLT3 in the pathogenesis of leukemias associated with MLL rearrangements or overexpression of HOXA9 and MEIS1


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  • Résumé

    Les leucémies associées aux remaniements du gène MLL se caractérisent par la surexpression du gène FLT3 et répondent in vitro aux inhibiteurs de FLT3. D'autre part, des données récentes suggèrent que dans les leucémies aiguës myéloïdes associées à une surexpression de HOXA9 et MEIS1, la coopération de ces deux gènes repose sur la capacité de MEIS1 à induire l'expression de FLT3. Par conséquent, le récepteur FLT3 apparaît comme une cible thérapeutique potentielle dans ces leucémies. Afin d'évaluer la participation de FLT3 dans cette leucégenèse, nous avons greffé des souris avec de la moelle osseuse Flt3+l+ ou Flt3-/- transduite par MLL-ENL ou MLL-CBP ou Hoxa9/Meisl. Toutes les souris ont développé des leucémies indépendamment de la présence de Flt3. De plus, leurs caractéristiques ne sont pas affectées par le génotype de Flt3. Ces résultats nous ont permis de montrer que l'expression de FLT3 n'est pas nécessaire dans la leucémogenèse induite par les gènes de fusion MLL ou par la co-expression de Meisl avec Hoxa9. En parallèle, nous avons testé la sensibilité de lignées cellulaires MLL-ENL à un inhibiteur de FLT3, le PKC412. Nous avons observé une inhibition dose dépendante de la croissance de ces cellules indépendamment du génotype de Flt3 ainsi qu'une cytotoxicité plus marquée vis-à-vis des cellules exprimant fortement Flt3. Ces résultats démontrent qu'une partie des effets cytotoxiques du PKC412 résulte probablement de son action « off-target ». D'autre part, nos données suggèrent une certaine dépendance des cellules leucémiques vis-à-vis de Flt3 lorsque celles-ci sont cultivées in vitro contrairement à leur indépendance in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (128 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 354 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2008) 002
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