Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la tumorogenèse du mélanome choroïdien

par Narjes Babchia

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Frédéric Mascarelli.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le mélanome de la choroïde est la tumeur maligne oculaire la plus fréquente chez l’adulte. Le mélanome de la choroïde et celui de la peau sont deux entités carcinologiques distinctes, et les mécanismes moléculaires à l’origine et impliqués dans le développement de ces deux cancers sont différents. Le but de cette étude a été de mettre en évidence 1- des voies de signalisation impliquées dans le contrôle de la prolifération des cellules de mélanome choroïdien et 2- les modes de régulation de ces voies, afin de trouver des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement du mélanome choroïdien. Une première étude a démontré le rôle du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) 2 dans l’induction de la prolifération, la transformation et la survie des cellules de mélanome choroïdien via l’activation de son récepteur, le FGFR1, et la stimulation de la voie ERK1/2. La deuxième étude a permis de démontrer le rôle de la heat shock protein (HSP) 90 dans la régulation de la voie B-Raf/ERK pour le contrôle de la prolifération des cellules de mélanome choroïdien. HSP90 stabilise le récepteur c-Kit de la boucle autocrine SCF/c-Kit/ERK, la kinase B-Raf et la cycline D1, tous trois contrôlant la prolifération cellulaire. L’inhibition de HSP90 par le 17-DMAG, inhibe la prolifération des cellules de mélanome, via la dégradation de c-Kit et de B-Raf, l’inhibition de la voie ERK1/2 et la downrégulation de la cycline D1. La troisième étude montre que la PI3K joue un rôle aussi important que l’axe B-Raf/ERK dans le mélanome choroïdien. Son inhibition comme celle de B-Raf/ERK induit la downrégulation de la cycline D1 et réduit de 80% la prolifération cellulaire. Ni Akt, ni la P70S6K situées en aval de la PI3K ne participent à ce processus. Au contraire, l’inhibition de P70S6K par la rapamycine induit une activation de Akt et la surexpression de la cycline D1, démontrant l’existence d’une boucle de rétrocontrole négatif de P70S6K sur Akt. En conclusion, l’utilisation du 17-DMAG et de composants comme la suramine qui bloquent l’activation de boucle autocrine de facteurs de croissance comme celle du FGF2, pourrait être envisagée dans de futures stratégies thérapeutiques visant à inhiber la prolifération des cellules de mélanome choroïdien, au contraire de la rapamycine, l’inhibiteur de P70S6K

  • Titre traduit

    Choroidal melanoma and signaling pathway


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([187] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 155-179.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2008 534
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