Détection et caractérisation de cibles et de marqueurs pour la maladie de Huntington par une approche combinée basée sur le nématode Caenorhabditis elegans

par Cendrine Tourette

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Christian Neri.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative dominante due à des expansions de polyglutamines (polyQ) en N-terminal (Nter) de la huntingtine (HTT). Afin de recenser les modulateurs de la neurotoxicité des polyQ mutées, nous utilisons un modèle C. Elegans dans lequel la HTT Nter normale (19Q) ou mutée (128Q) est exprimée dans les neurones récepteurs du toucher (NRT). Les animaux 128Q sont insensibles au toucher et nous avaient permis de découvrir le rôle neuroprotecteur des sirtuines et des FoxOs. Ici, nous avons analysé le profil d’expression des gènes dans les NTR au niveau génomique. Des analyses basées sur des tests d’enrichissement (GSEA) et sur des réseaux de gènes nous ont permis de découvrir des modulateurs comme les voies Wnt, TGFß et pha-4/FoxA1. Les validations soulignent le rôle du corécepteur Wnt lin-18/RYK : il est surexprimé dans le cerveau des patients MH et son inhibition est protectrice dans les modèles. Nous avons aussi montré le rôle d’autres membres de la voie Wnt comme la ß-caténine et GSK3ß. Enfin, nos résultats suggèrent que GSK3ß serait un modificateur de la MH chez l’homme, influençant l’âge d’apparition des symptômes. Ces travaux indiquent que les voies Wnt et FoxO coopèrent dans la survie neuronale et suggèrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour la MH, comme l’inhibition de RYK et de GSK3ß.

  • Titre traduit

    Detection and characterization of targets and biomarkers for Huntington's disease using a combined approach based on Caenorhabditis elegans


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  • Détails : 1 vol. ([261] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-221. 469 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2008 524
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